Inhoud
Hyperprogressie (of hyperprogressie) is een term die wordt gebruikt om de versnelde (snellere dan verwachte) groei of progressie van een kanker te beschrijven nadat de behandeling is gestart. Hoewel in het verleden zelden met andere therapieën werd getuigd, is hyperprogressie steeds gebruikelijker geworden door de toevoeging van immunotherapie-medicijnen om sommige gevorderde kankers te behandelen.Medicijnen zoals Opdivo (nivolumab) en Keytruda (pembrolizumab) kunnen soms leiden tot een duurzame respons (langdurige controle) van zelfs zeer vergevorderde kankers, maar kunnen ook leiden tot hyperprogressie bij naar schatting 3% tot 29% van de mensen, afhankelijk van het type van kankerprogressie die kan worden geassocieerd met een lagere overleving.
We zullen kijken naar wat we momenteel weten over hyperprogressie, hoe het verschilt van pseudoprogressie, en wie er meer risico loopt om deze snelle progressie van kanker te ontwikkelen met immunotherapie medicijnen.
Basics
Geneesmiddelen voor immunotherapie zijn voor veel mensen een doorbraak in de behandeling van kanker. Sommige mensen reageren buitengewoon goed op deze medicijnen ("superresponders") en bereiken een duurzame respons (langdurig effect van de behandeling) met gedeeltelijke of volledige remissie van tumoren die anders snel fataal zouden zijn.
Tegelijkertijd kan een klein aantal mensen echter een paradoxaal effect ervaren (hyperprogressie van hun kanker) dat leidt tot een lager dan anders verwacht overlevingspercentage. Hyperprogressie werd voor het eerst gemeld als een "opflakkering van de ziekte" die optrad met Opdivo (nivolumab) in 2016.
Definitie
Er is op dit moment geen algemeen aanvaarde definitie van hyperprogressie. Om deze reden is het ook moeilijk om de exacte incidentie van het fenomeen te bepalen, aangezien dit kan variëren met de gebruikte definitie. Definities die in onderzoeken zijn gebruikt, zijn onder meer:
- Tijd tot falen van de behandeling (TTF) van minder dan 2 maanden
- Een toename van de tumorbelasting met meer dan 50% (een toename van de groei en / of een toename van metastasen) vergeleken met scans die zijn gemaakt voorafgaand aan de start van de immunotherapie
- Een verandering in tumorgroeisnelheid van meer dan 50%
Een verandering in de groeisnelheid van een tumor is misschien het meest nauwkeurig (kinetiek van tumorgroei), maar vereist dat de groeisnelheid wordt bekeken voordat de immunotherapie wordt gestart en deze moet worden vergeleken met de groeisnelheid (progressietempo) nadat de behandeling is begonnen. Wanneer andere behandelingen worden gebruikt voorafgaand aan immuuntherapie (wanneer immuuntherapie wordt gebruikt als een tweedelijnsbehandeling of later), zijn mogelijk scans beschikbaar om deze berekeningen te maken, maar wanneer immuuntherapie-medicijnen eerstelijns worden gebruikt, is een vergelijking misschien niet mogelijk.
Hyperprogressie kan ook worden vermoed op basis van symptomen wanneer een ogenschijnlijk drastische en snelle progressie van een kanker wordt gezien nadat immunotherapie-medicatie is gestart.
Hyperprogressie versus pseudoprogressie
Wanneer een toename van de tumorgroei wordt gezien nadat immunotherapie is gestart, is het belangrijk om dit te onderscheiden van een ander fenomeen dat soms bij deze geneesmiddelen wordt waargenomen: pseudo-progressie. Pseudo-progressie wordt gedefinieerd als een aanvankelijke toename van de schijnbare grootte van een tumor (of aantal metastasen) nadat immuuntherapie is gestart, voordat een afname in grootte wordt gezien. Pseudoprogressie is gemeld bij 0,6% tot 5,8% van de mensen, afhankelijk van het onderzoek en het tumortype.
Kankers en behandelingen waarbij hyperprogressie is opgemerkt
Hyperprogressie wordt het vaakst gezien bij mensen die worden behandeld met checkpoint-remmers. Dit omvat geneesmiddelen die zich richten op remmers van PD-1 (geprogrammeerde celdood), PD-L1 (ligand voor geprogrammeerde celdood) en CTLA-4 (cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4). Voorbeelden van medicijnen in deze categorie zijn:
- Opdivo (nivolumab): PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1
- Libtayo (cemiplimab): PD-1
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1
- Bavencio (avelumab): PD-L1
- Yervoy (ipilimumab): CTLA-4
Kankers waarbij hyperprogressie op deze geneesmiddelen is opgemerkt, zijn onder meer:
- Niet-kleincellige longkanker
- Melanoma
- Darmkanker
- Blaaskanker
- Hoofd-halskanker (plaveiselcelcarcinomen)
- Eierstokkanker
- Lymfomen
Incidentie en impact van hyperprogressie
Deze incidentie van hyperprogressie op controlepuntremmers varieert zowel naargelang het kankertype als de meting (welke definitie wordt gebruikt). In totaal varieerden de schattingen van de frequentie van 2,5% tot 29,4%.
Een studie uit 2018 gepubliceerd in JAMA gekeken naar de incidentie van hyperprogressie bij mensen met gevorderde niet-kleincellige longkanker. In deze studie werd gevonden dat 13,8% van de mensen die met immunotherapie werden behandeld, hyperprogressie vertoonden versus 5,1% die alleen met chemotherapie werden behandeld. Pseudoprogressie werd gezien bij 4,6%. Wat betreft de impact van hyperprogressie: het fenomeen was geassocieerd met een slechtere overleving; de levensverwachting was slechts 3,8 maanden bij degenen die hyperprogressie ervoeren, vergeleken met 6,2 maanden bij degenen die dat niet deden.
Meer informatie over de incidentie van hyperprogressie bij niet-kleincellige longkanker werd gepresenteerd op de Wereldconferentie over longkanker 2019 in Barcelona. In de studie keken onderzoekers naar mensen die tussen 2013 en 2019 in een Italiaans medisch centrum waren behandeld met immuuncontrolepuntremmers. Ze verdeelden de mensen die ten minste één kuur immunotherapie hadden ondergaan in een van de vier categorieën:
- Responders (22,2%)
- Stabiele ziekte als beste respons (26,8%)
- Vooruitgang als beste respons (30,4%)
- Hyperprogressie (20,6%)
Vervolgens zochten ze naar kenmerken die zouden kunnen voorspellen welke mensen hyperprogressie zouden ervaren. De resultaten waren meestal inconsistent (ze waren niet in staat om voorspellingen te doen op basis van de omvang en locaties van de ziekte, enz.), Maar het leek erop dat mensen met een slechtere prestatiestatus (een ECOG-PS-score groter dan 1) een grotere kans hadden om hyperprogressie ervaren.
Mechanisme van hyperprogressie
Er zijn verschillende theorieën voorgesteld om het fenomeen hyperprogressie te verklaren, maar op dit moment wordt het niet goed begrepen. Sommige onderzoekers hebben gepostuleerd dat een immuunmechanisme ten grondslag kan liggen aan de respons, waarbij checkpoint-remmers paradoxaal genoeg immuunsuppressie veroorzaken in plaats van een immuunrespons.
Er is gesuggereerd dat de Fc-receptor (een eiwit op het oppervlak van immuuncellen dat macrofagen wordt genoemd en dat antilichamen bindt) een rol kan spelen. Tumormonsters van mensen die hyperprogressie doormaakten, bleken een groter aantal tumor-geassocieerde macrofagen te hebben (macrofagen zijn cellen die deel uitmaken van het immuunsysteem en die aanwezig zijn in het gebied rond tumoren of "tumormicro-omgeving"). De theorie is dat checkpoint-remmers op de een of andere manier aan deze Fc-receptor op macrofagen kunnen binden, waardoor ze zich gedragen op een manier die de groei van een tumor bevordert.
Dat gezegd hebbende, het precieze mechanisme blijft onbekend, en er is onderzoek gaande dat hopelijk onderzoekers in staat zal stellen manieren te onderzoeken om zowel te voorspellen wanneer hyperprogressie kan optreden als manieren te vinden om het fenomeen te voorkomen.
Risicofactoren
Helaas zijn er momenteel geen eenvoudige tests (biomarkers) om te voorspellen welke patiënten hyperprogressie kunnen ervaren, hoewel er enkele potentiële risicofactoren zijn opgemerkt. Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat hyperprogressie vaker voorkomt bij mensen met een hogere tumorlast (grotere tumoren of een groter aantal metastasen), maar andere niet. Sommigen hebben ontdekt dat het vaker voorkomt bij mensen met een slechte prestatiestatus, maar anderen niet. Bij hoofd-halskankers lijkt het vaker voor te komen bij ouderen (maar dit wordt niet gezien in andere onderzoeken), evenals bij mensen die een recidief hebben in gebieden die eerder met straling zijn behandeld.
Tests om te voorspellen wie het meest waarschijnlijk zal reageren op checkpoint-remmers (zoals PD-L1-niveaus) lijken (op dit moment) geen verband te hebben met hyperprogressie.
Specifieke genetische veranderingen in tumorcellen
Mensen met tumoren die specifieke genetische veranderingen dragen (veranderingen zoals mutaties en herschikkingen) lijken een groter risico te lopen op hyperprogressie.
Mensen met tumoren die EGFR-mutaties dragen, hebben een grotere kans op hyperprogressie met een incidentie van 20% in één onderzoek. Het risico was significant hoger bij mensen met MDM2-amplificaties (50%) en MDM4-amplificaties (67%). Tumoren met DNMT3A-veranderingen lijken ook het risico te vergroten.
Testen op genomische veranderingen zoals EGFR-remmers wordt momenteel aanbevolen voor iedereen met niet-kleincellige longkanker, vooral longadenocarcinoom, maar wordt niet routinematig gedaan voor iedereen met tumoren die worden behandeld met immunotherapie en daarom valt er veel te leren . Een meer wijdverbreid gebruik van tests zoals sequencing van de volgende generatie (tests die screenen op een groot aantal mogelijke genetische veranderingen in tumoren) kunnen helpen bij het definiëren van deze en andere genetische risicofactoren in de toekomst.
Diagnose
De diagnose van hyperprogressie kan een uitdaging zijn. Omdat checkpoint-remmers soms tot een duurzame respons kunnen leiden, is het belangrijk om niet naar de diagnose te springen en de behandeling te snel te staken. Tegelijkertijd is het belangrijk om het zo snel mogelijk op te vangen, aangezien hyperprogressie verband houdt met een verminderde overleving. Hyperprogressie kan worden vermoed wanneer een tumor lijkt toe te nemen bij beeldvormende onderzoeken of als een persoon een significante verslechtering van de symptomen ervaart.
Wanneer doet het zich voor?
Hyperprogressie kan snel optreden en is al binnen twee dagen na toediening van een dosis immunotherapie gedocumenteerd. In een casusrapport uit 2019 werd opgemerkt dat een patiënt met longkanker twee dagen na toediening van Keytruda een vergroting van de longtumor had van 40 millimeter naar 57 millimeter.
Biopsie bevindingen
Een biopsie van een tumor die hyperprogressie lijkt te zijn, kan pseudo-progressie helpen onderscheiden van hyperprogressie, maar is invasief. Daarom wordt klinisch oordeel meestal gebruikt bij het stellen van de diagnose.
De mogelijkheid om vloeibare biopsiemonsters te gebruiken (bloedonderzoeken om celvrij circulerend tumor-DNA te zoeken) is toegenomen, hoewel dit nog steeds niet goed wordt begrepen. Hoewel voorspeld is dat celvrij DNA zou moeten afnemen als het pseudo-progressie is en toenemen als het hyperprogressie is, zijn klinische onderzoeken nodig om deze vraag te beantwoorden.
Symptomen versus beeldvormingsstudies
Een evaluatie van de algemene gezondheid en symptomen van een persoon is van cruciaal belang bij het stellen van de diagnose hyperprogressie.
Als een toename van de tumorgrootte (en / of toename van metastasen) wordt opgemerkt bij beeldvormende tests, moet dit worden gecorreleerd met klinische symptomen. Als de symptomen verergeren (bijvoorbeeld meer pijn, een afname van de algemene gezondheid, enz.), Moet het immunotherapie-medicijn mogelijk onmiddellijk worden stopgezet. Als mensen echter stabiel lijken te zijn of verbeteren met betrekking tot de symptomen, kan immuuntherapie vaak voorzichtig worden voortgezet met frequente bezoeken om de symptomen en scans te controleren.
Als de symptomen verslechteren, moeten onmiddellijk beeldvormende tests worden uitgevoerd. Een toename van de grootte van een tumor kan duiden op hyperprogressie. Zelfs als een scan normaal is, zal evaluatie op andere oorzaken van verslechtering (zoals bijwerkingen van immunotherapie medicijnen) overwogen moeten worden.
Zeker, elke persoon is anders, en voor elke beslissing over voortzetting of stopzetting van immunotherapie moet naar de specifieke situatie van een persoon worden gekeken.
Differentiële diagnose
Zowel pseudoprogressie als interstitiële longziekte (een mogelijke complicatie van immunotherapie) kunnen in het begin op hyperprogressie lijken en moeten bij de differentiële diagnose in overweging worden genomen.
Beheer en behandeling
Als hyperprogressie sterk wordt vermoed, moet de immunotherapie onmiddellijk worden stopgezet. De volgende stappen zijn echter niet goed gedefinieerd, aangezien het telefoonnummer relatief nieuw is. Bovendien zijn veel mensen na het optreden van hyperprogressie erg ziek en tolereren ze aanvullende therapieën mogelijk niet goed. Over het algemeen wordt aangenomen dat het onmiddellijk gebruiken van chemotherapie-medicijnen (zoals Taxol (paclitaxel)) die de celcyclus beïnvloeden, een volgende stap kan zijn bij degenen die verdere behandeling kunnen verdragen.
Prognose
Zoals eerder opgemerkt, omvat hyperprogressie niet alleen de snellere groei van een tumor, maar ook een lagere overlevingskans dan anders zou worden verwacht (tenminste in één studie).
Preventie
Op dit moment is het moeilijk te voorspellen wie hyperprogressie zal ontwikkelen op immunotherapie-medicijnen en daarom wanneer het gebruik van deze medicijnen in twijfel moet worden getrokken. Het is ook niet bekend of er andere manieren zijn om het risico te verkleinen. Er is enige bezorgdheid over de verhoogde mate van hyperprogressie bij mensen met EGFR-mutaties, maar de meeste onderzoekers geloven niet dat dit een reden is om de medicijnen helemaal te vermijden. Daarentegen moet nog steeds rekening worden gehouden met de mogelijkheid dat het gebruik van deze medicijnen kan resulteren in een duurzame respons (en een langere levensverwachting).
Een woord van Verywell
Hyperprogressie is een uitdagende gebeurtenis die steeds zorgwekkender wordt door de wijdverbreide acceptatie van immunotherapie voor kanker. Aan de ene kant, het onmiddellijk stoppen van checkpoint-remmers als hyperprogressie in kritieke toestand optreedt, aangezien de aandoening de overleving kan verminderen, maar het is belangrijk om de spreekwoordelijke baby niet met het badwater weg te gooien; als het pseudoprogressie is in plaats van hyperprogressie, kan het stoppen met het medicijn leiden tot stopzetting van een mogelijk levensreddende therapie.
Aangezien er op dit moment geen eenvoudige diagnostische test is die hyperprogressie kan onderscheiden van pseudo-progressie of andere bijwerkingen van immunotherapiemedicijnen, is een zorgvuldig en individueel klinisch oordeel nodig.
Ditzelfde klinische oordeel is nodig bij de beslissing om al dan niet immunotherapiemedicijnen te gebruiken bij degenen die een groter risico lopen; zoals tumoren met EGFR-mutaties of MDM2 / MDM4-wijzigingen. Een beter begrip van de incidentie van hyperprogressie versus de incidentie van duurzame reacties bij mensen die deze veranderingen herbergen, kan dit in de toekomst duidelijker maken.
In de nabije toekomst zullen we waarschijnlijk veel meer weten. Evaluatie van vloeibare biopsieën en tumorbiopsieën die tijdens hyperprogressie zijn genomen, zullen onderzoekers helpen het onderliggende mechanisme beter te begrijpen. Verder onderzoek zal artsen hopelijk ook helpen om beter te voorspellen wie deze ernstige complicatie van kankerbehandeling wel of niet zal krijgen. Er wordt ook gedacht dat geneesmiddelen om hyperprogressie tegen te gaan (zoals MDM2-remmers) in de toekomst een optie kunnen zijn.