Wat zijn oncogenen en proto-oncogenen?

Inhoud

• Hoe oncogenen kanker veroorzaken
• Geschiedenis
• Typen en voorbeelden
• Oncogenen en kankerbehandeling

Oncogenen zijn gemuteerde genen die kunnen bijdragen aan het ontstaan ​​van kanker. In hun niet-gemuteerde staat heeft iedereen genen die proto-oncogenen worden genoemd. Wanneer proto-oncogenen worden gemuteerd of in aantal toenemen (amplificatie) als gevolg van DNA-schade (zoals blootstelling aan kankerverwekkende stoffen), kunnen de eiwitten die door deze genen worden geproduceerd de groei, proliferatie en overleving van de cel beïnvloeden en mogelijk resulteren in de vorming van een kwaadaardige tumor.

Er zijn veel checks and balances, en de ontwikkeling van kanker vereist meestal mutaties of andere genetische veranderingen in zowel oncogenen als tumorsuppressorgenen (genen die eiwitten produceren die beschadigde cellen herstellen of elimineren).

Hoe oncogenen kanker veroorzaken

Kanker komt het vaakst voor wanneer a serie van mutaties in proto-oncogenen (waardoor ze oncogenen worden) en tumorsuppressorgenen resulteren in een cel die ongecontroleerd en ongecontroleerd groeit. De ontwikkeling van kanker is echter veel gemakkelijker te begrijpen door te kijken naar de verschillende stappen en het gebrek aan regulering dat in de loop van de tijd optreedt.

Proto-oncogenen en oncogenen

Proto-oncogenen zijn normale genen die in ieders DNA aanwezig zijn. Deze genen zijn "normaal" in die zin dat ze een belangrijke rol spelen bij normale celgroei en -deling, en in het bijzonder essentieel zijn voor de groei en ontwikkeling van de foetus tijdens de zwangerschap.

Deze genen functioneren als een blauwdruk die codeert voor eiwitten die celgroei stimuleren. Het probleem doet zich voor wanneer deze genen later in het leven worden gemuteerd of geactiveerd (als ze oncogenen worden), waar ze kunnen resulteren in de vorming van een kankergezwel.

De meeste oncogenen beginnen als normale proto-oncogenen. De eiwitten die door oncogenen worden geproduceerd, verschillen echter van die geproduceerd door proto-oncogenen doordat ze geen normale regulerende functies hebben.

Hoewel de producten (eiwitten) die door proto-oncogenen worden geproduceerd, onderhevig zijn aan de aanwezigheid van groeifactoren en andere signalen om celgroei te stimuleren, kunnen de producten van oncogenen tot celgroei leiden, zelfs als deze andere signalen niet aanwezig zijn. Als gevolg hiervan beginnen de cellen de normale omringende cellen te overtreffen en een tumor te vormen.

Activeringsmodi (hoe proto-oncogenen oncogenen worden)

Er zijn een aantal manieren waarop normale proto-oncogenen geactiveerd (veranderd) kunnen worden, zodat ze oncogenen worden. Het proces kan beginnen wanneer kankerverwekkende stoffen (kankerverwekkende stoffen) in de omgeving een mutatie of versterking van een proto-oncogen veroorzaken.

Dierstudies hebben aangetoond dat chemische kankerverwekkende stoffen de mutaties kunnen veroorzaken die worden omgezet ras proto-oncogenen voor oncogenen. Deze bevinding is passend, aangezien KRAS-mutaties bij longkanker vaker voorkomen bij mensen die hebben gerookt dan nooit rokers.

Dat gezegd hebbende, kan DNA-schade optreden als een ongeluk tijdens de normale groei van cellen; zelfs als we in een wereld zonder kankerverwekkende stoffen zouden leven, zou kanker ontstaan.

DNA-schade kan verschillende vormen aannemen:

• Puntmutaties: Veranderingen in een enkele base (nucleotide), evenals inserties of deleties in DNA, kunnen resulteren in de vervanging van een enkel aminozuur in een eiwit dat de functie verandert.
• Genamplificaties: Extra kopieën van het gen leiden ertoe dat meer van het genproduct (eiwitten die tot celgroei leiden) wordt geproduceerd of "tot expressie gebracht".
• Translocaties / herrangschikkingen: Verplaatsing van een deel van het DNA van de ene plaats naar de andere kan op een aantal manieren plaatsvinden. Soms wordt een proto-oncogen verplaatst naar een andere locatie op een chromosoom, en vanwege de locatie is er een hogere expressie (er worden grotere hoeveelheden van het eiwit geproduceerd). Andere keren kan een proto-oncogen worden gefuseerd met een ander gen dat het proto-oncogen (nu een oncogen) actiever maakt.

Mutaties kunnen ook voorkomen in een regulatoir of promotorgebied nabij het proto-oncogen.

Oncogenen versus tumorsuppressorgenen

Er zijn twee soorten genen die, wanneer ze gemuteerd of anderszins veranderd zijn, het risico op kanker kunnen vergroten: oncogenen en tumorsuppressorgenen. Een combinatie van veranderingen in beide genen is vaak betrokken bij het ontstaan ​​van kanker.

Zelfs wanneer DNA-schade zoals puntmutaties optreedt om een ​​proto-oncogen om te zetten in een oncogen, worden veel van deze cellen gerepareerd. Een ander type gen, tumorsuppressorgenen, coderen voor eiwitten die functioneren om beschadigd DNA te repareren of beschadigde cellen te elimineren.

Deze eiwitten kunnen het risico op kanker helpen verminderen, zelfs als er een oncogen aanwezig is. Als er ook mutaties in tumorsuppressorgenen aanwezig zijn, is de kans op kankerontwikkeling groter omdat abnormale cellen niet worden gerepareerd en blijven overleven in plaats van apoptose te ondergaan (geprogrammeerde celdood).

Er zijn verschillende verschillen tussen oncogenen en tumorsuppressorgenen:

Oncogenen

• Meestal autosomaal dominant, wat betekent dat slechts één kopie van het gen gemuteerd hoeft te worden om het kankerrisico te verhogen

• Ingeschakeld door een mutatie (een toename van functie)

• Kan worden gevisualiseerd als het gaspedaal, wanneer een cel als een auto wordt beschouwd

Tumorsuppressorgenen

• Meestal (maar niet altijd) autosomaal recessief, moet een mutatie in beide kopieën optreden voordat het risico op het ontwikkelen van kanker toeneemt

• Uitgeschakeld door een mutatie

• Kan worden gevisualiseerd als het rempedaal, wanneer de cel als een auto wordt bekeken

Van mutaties tot kanker

Zoals eerder opgemerkt, begint kanker gewoonlijk na een opeenhoping van mutaties in een cel, waaronder die in verschillende proto-oncogenen en verschillende tumorsuppressorgenen. Vroeger werd gedacht dat activering van oncogenen, resulterend in ongecontroleerde groei, alles was wat nodig was om een ​​normale cel in een kankercel te transformeren, maar we weten nu dat andere veranderingen het vaakst nodig zijn (zoals veranderingen die de overleving van gestoorde cellen verlengen).

Deze veranderingen leiden niet alleen tot cellen die ongecontroleerd groeien en delen, maar die ook niet reageren op normale signalen dat cellen afsterven, de grenzen met andere cellen niet respecteren (remming van contact verliezen) en andere kenmerken die ervoor zorgen dat kankercellen zich anders gedragen dan normale cellen.

Kankercellen versus normale cellen: hoe verschillen ze?

Een paar soorten kanker worden echter alleen geassocieerd met mutaties in een enkel gen, met als voorbeeld retinoblastoom uit de kindertijd veroorzaakt door een mutatie in een gen dat bekend staat als RB1.

Erfelijkheid (kiemlijn) versus verworven (somatische) mutaties

Praten over mutaties en kanker kan verwarrend zijn omdat er twee verschillende soorten mutaties zijn waarmee rekening moet worden gehouden.

• Germline-mutaties: Erfelijke of kiembaanmutaties zijn genmutaties die bij de geboorte aanwezig zijn en in alle cellen van het lichaam voorkomen. Voorbeelden van kiembaanmutaties zijn die in de BRCA-genen (tumorsuppressorgenen) en niet-BRCA-genen die het risico op het ontwikkelen van borstkanker verhogen.
• Somatische mutaties: Somatische of verworven mutaties zijn daarentegen die die na de geboorte optreden en niet van de ene generatie op de andere worden doorgegeven (niet erfelijk). Deze mutaties zijn niet in alle cellen aanwezig, maar komen eerder voor in een bepaald celtype tijdens het proces waarbij die cel kwaadaardig of kankerachtig wordt. Veel van de gerichte therapieën die worden gebruikt om kanker te behandelen, zijn ontworpen om veranderingen in celgroei aan te pakken die door deze specifieke mutaties worden veroorzaakt.

Oncoproteïnen

Oncoproteïnen zijn het product (de eiwitten) waarvoor oncogenen coderen en die worden geproduceerd wanneer het gen wordt getranscribeerd en vertaald (het proces van "het opschrijven van de code" op RNA en het vervaardigen van de eiwitten).

Er zijn veel soorten oncoproteïnen, afhankelijk van het specifieke aanwezige oncogen, maar de meeste werken om celgroei en -deling te stimuleren, celdood (apoptose) te remmen of celdifferentiatie te remmen (het proces waardoor cellen uniek worden). Deze eiwitten kunnen ook een rol spelen bij de progressie en agressiviteit van een reeds aanwezige tumor.

Geschiedenis

Het concept van oncogenen werd al meer dan een eeuw getheoretiseerd, maar het eerste oncogen werd pas in 1970 geïsoleerd toen een oncogen werd ontdekt in een kankerverwekkend virus dat het rous-sarcoomvirus (een kippen-retrovirus) wordt genoemd. Het was algemeen bekend dat sommige virussen en andere micro-organismen kanker kunnen veroorzaken en in feite wordt 20% tot 25% van de kankers wereldwijd en ongeveer 10% in de Verenigde Staten veroorzaakt door deze onzichtbare organismen.

De meeste kankers komen echter niet voor in verband met een infectieus organisme, en in 1976 bleken veel cellulaire oncogenen gemuteerde proto-oncogenen te zijn; genen die normaal bij mensen aanwezig zijn.

Sinds die tijd is er veel geleerd over hoe deze genen (of de eiwitten waarvoor ze coderen) functioneren, met enkele van de opwindende vorderingen in de behandeling van kanker die zijn afgeleid van het richten op de oncoproteïnen die verantwoordelijk zijn voor de groei van kanker.

Typen en voorbeelden

Verschillende soorten oncogenen hebben verschillende effecten op de groei (werkingsmechanismen), en om deze te begrijpen is het nuttig om te kijken naar wat er betrokken is bij normale celproliferatie (de normale groei en deling van cellen).

De meeste oncogenen reguleren de proliferatie van cellen, maar sommige remmen differentiatie (het proces waarbij cellen unieke celtypen worden) of bevorderen de overleving van cellen (remmen geprogrammeerde dood of apoptose). Recent onderzoek suggereert ook dat eiwitten die door sommige oncogenen worden geproduceerd, werken om het immuunsysteem te onderdrukken, waardoor de kans kleiner wordt dat abnormale cellen worden herkend en geëlimineerd door immuuncellen zoals T-cellen.

De groei en deling van een cel

Hier is een zeer simplistische beschrijving van het proces van celgroei en -deling:

1. Er moet een groeifactor aanwezig zijn die groei stimuleert.
2. Groeifactoren binden zich aan een groeifactorreceptor op het oppervlak van de cel.
3. Activering van de groeifactorreceptor (door binding van groeifactoren) activeert signaaltransducerende eiwitten. Een cascade van signalen volgt om de boodschap effectief over te brengen naar de kern van de cel.
4. Wanneer het signaal de kern van de cel bereikt, initiëren transcriptiefactoren in de kern de transcriptie.
5. Celcyclus-eiwitten beïnvloeden dan de voortgang van de cel door de celcyclus.

Hoewel er meer dan 100 verschillende functies van oncogenen zijn, kunnen ze worden opgesplitst in verschillende hoofdtypen die een normale cel transformeren in een zelfvoorzienende kankercel. Het is belangrijk op te merken dat verschillende oncogenen eiwitten produceren die in meer dan één van deze gebieden functioneren.

Groeifactoren

Sommige cellen met oncogenen worden zelfvoorzienend door de groeifactoren te maken (synthetiseren) waarop ze reageren. De toename van groeifactoren alleen leidt niet tot kanker, maar kan een snelle celgroei veroorzaken waardoor de kans op mutaties toeneemt.

Een voorbeeld hiervan is het proto-oncogene SIS, dat bij mutatie resulteert in de overproductie van van plaatjes afgeleide groeifactor (PDGF). Verhoogde PDGF is aanwezig in veel kankers, met name botkanker (osteosarcoom) en één type hersentumor.

Groeifactorreceptoren

Oncogenen kunnen groeifactorreceptoren op het oppervlak van cellen (waaraan groeifactoren binden) activeren of verhogen.

Een voorbeeld hiervan is het HER2-oncogen dat resulteert in een significant verhoogd aantal HER2-eiwitten op het oppervlak van borstkankercellen. Bij ongeveer 25% van de borstkankers worden HER2-receptoren 40 keer tot 100 keer hoger gevonden dan in normale borstcellen. Een ander voorbeeld is de epidermale groeifactorreceptor (EGFR), die wordt aangetroffen bij ongeveer 15% van de niet-kleincellige longkankers.

Signaaltransductie-eiwitten

Andere oncogenen beïnvloeden eiwitten die betrokken zijn bij het verzenden van signalen van de receptor van de cel naar de kern. Van deze oncogenen komt de ras-familie het meest voor (KRAS, HRAS en NRAS) in ongeveer 20% van de kankers in het algemeen. BRAF bij melanoom valt ook in deze categorie.

Niet-receptor proteïnekinasen

Niet-receptoreiwitkinases zijn ook opgenomen in de cascade die het signaal draagt ​​om van de receptor naar de kern te groeien.

Een bekend oncogen dat betrokken is bij chronische myeloïde leukemie is het Bcr-Abl-gen (het Philadelphia-chromosoom) dat wordt veroorzaakt door een translocatie van segmenten van chromosoom 9 en chromosoom 22. Wanneer het door dit gen geproduceerde eiwit, een tyrosinekinase, continu wordt geproduceerd resulteert in een continu signaal voor de cel om te groeien en te delen.

Transcriptiefactoren

Transcriptiefactoren zijn eiwitten die regelen wanneer cellen binnenkomen en hoe ze door de celcyclus gaan.

Een voorbeeld is het Myc-gen dat overdreven actief is bij kankers, zoals sommige leukemieën en lymfomen.

Celcycluscontrole-eiwitten

Controle-eiwitten voor de celcyclus zijn producten van oncogenen die de celcyclus op verschillende manieren kunnen beïnvloeden.

Sommige, zoals cycline D1 en cycline E1, werken om specifieke stadia van de celcyclus te doorlopen, zoals het G1 / S-ijkpunt.

Regulatoren van apoptose

Oncogenen kunnen ook oncoproteïnen produceren die apoptose (geprogrammeerde celdood) verminderen en leiden tot een verlengde overleving van de cellen.

Een voorbeeld is Bcl-2, een oncogen dat een eiwit produceert dat is geassocieerd met het celmembraan en dat celdood (apoptose) voorkomt.

Oncogenen en kankerbehandeling

Onderzoek naar oncogenen heeft een belangrijke rol gespeeld bij enkele van de nieuwere behandelingsopties voor kanker, en heeft ook begrepen waarom sommige bepaalde behandelingen voor sommige mensen niet zo goed werken.

Kankers en oncogene verslaving

Kankercellen hebben vaak veel mutaties die een aantal processen in de groei van de cel kunnen beïnvloeden, maar sommige van deze oncogenen (gemuteerde of beschadigde proto-oncogenen) spelen een grotere rol bij de groei en overleving van kankercellen dan andere. Er zijn bijvoorbeeld verschillende oncogenen die in verband worden gebracht met borstkanker, maar slechts enkele lijken essentieel te zijn voor de voortgang van kanker. De afhankelijkheid van kankers op deze specifieke oncogenen wordt aangeduid als oncogene verslaving.

Onderzoekers hebben geprofiteerd van deze afhankelijkheid van bepaalde oncogenen - de spreekwoordelijke "achilleshiel" van kanker - om geneesmiddelen te ontwerpen die zich richten op de eiwitten die door deze genen worden geproduceerd. Voorbeelden zijn:

• De medicatie Gleevec (imatinib) voor chronische myeloïde leukemie die zich richt op de signaaltransducer abl
• HER2-gerichte therapieën die zich richten op cellen met een HER-2 / neu-oncogenverslaving bij borstkanker
• EGFR-gerichte therapieën voor kankers met een EGFR-oncogenverslaving bij longkanker
• BRAF-remmers bij melanomen met een BRAF-oncogene verslaving
• Geneesmiddelen zoals Vitrakvi (larotrectinib) die eiwitten die worden geproduceerd door NTRK-fusiegenen remmen en die effectief kunnen zijn bij een aantal verschillende kankers die het oncogen bevatten
• Andere gerichte therapieën inclusief medicijnen die gericht zijn op Kras bij alvleesklierkanker, cycline D1 bij slokdarmkanker, cycline E bij leverkanker, beta-catenine bij darmkanker en meer

Oncogenen en immunotherapie

Een goed begrip van de eiwitten die door oncogenen worden geproduceerd, heeft onderzoekers ook geholpen te begrijpen waarom sommige mensen met kanker misschien beter reageren op immunotherapie dan anderen, bijvoorbeeld waarom mensen met longkanker die een EGFR-mutatie bevatten, minder snel reageren op checkpoint-remmers.

In 2004 ontdekte een onderzoeker dat kankercellen met RAS-mutaties ook een cytokine (interleukine-8) produceren dat werkt om de immuunrespons te onderdrukken. Een groot percentage van de alvleesklierkankers heeft RAS-mutaties, en men denkt dat de onderdrukking van de immuunrespons door het oncogen kan helpen verklaren waarom immunotherapiemedicijnen relatief ineffectief zijn bij de behandeling van deze kankers.

Andere oncogenen die het immuunsysteem negatief lijken te beïnvloeden, zijn EGFR, beta-catenine, MYC, PTEN en BCR-ABL.

Een woord van Verywell

Een goed begrip van proto-oncogenen, oncogenen en tumorsuppressorgenen helpt onderzoekers zowel de processen die resulteren in de vorming en progressie van kanker als de methoden voor de behandeling van kankers te begrijpen op basis van de specifieke effecten van de producten van oncogenen. Naarmate er meer informatie beschikbaar komt, is het waarschijnlijk dat deze ontdekkingen niet alleen zullen leiden tot verdere therapieën om kanker te behandelen, maar ook zullen helpen bij het ontrafelen van de processen waarmee kanker begint, zodat ook preventieve maatregelen kunnen worden genomen.