Inhoud
Pseudo-progressie van kanker, of de schijnbare verslechtering van een kanker wanneer deze daadwerkelijk verbetert, is een relatief nieuw concept bij de behandeling van kanker. Met uitzondering van een type hersenkanker, werd het pas bij de introductie van immunotherapiemedicijnen zoals checkpoint-remmers relatief gebruikelijk om tumoren aanvankelijk in omvang te zien toenemen bij beeldvormende onderzoeken, om vervolgens in omvang af te nemen (of het aantal metastasen). ) later.Pseudo-progressie is belangrijk om te begrijpen en op de juiste manier te beheren, aangezien het moet worden onderscheiden van echte progressie. Met echte progressie zouden voortdurende checkpoint-remmers een therapie voortzetten die niet effectief is. Maar voortdurende checkpoint-remmers met pseudoprogressie zijn belangrijk omdat de tumoren uiteindelijk op deze medicijnen zullen reageren, soms met dramatische en duurzame reacties (blijvende verbetering van de kanker).
Overzicht
De introductie van immunotherapie-medicijnen is een doorbraak in de behandeling van kanker, maar heeft concepten met zich meegebracht die niet (althans niet vaak) worden gezien met eerdere behandelingsopties. Enkele hiervan zijn:
- Duurzame reacties: Een "duurzame reactie" is een term die verwijst naar een reactie op een behandeling die langdurig is. Een aantal mensen (maar nog steeds een minderheid) met zeer vergevorderde kankers hebben hun tumoren goed onder controle gezien en verdwijnen soms volledig zonder bewijs van terugkeer. En met checkpoint-remmers kan de behandeling, in tegenstelling tot behandelingen zoals chemotherapie, blijven werken, zelfs nadat de medicatie is stopgezet. Er is zelfs sprake van dat sommige mensen die met deze medicijnen worden behandeld, kunnen genezen van hun stadium 4-kankers. Dit is niet verwonderlijk; er zijn zeldzame gevallen geweest van spontane remissie van kanker en het mechanisme lijkt vergelijkbaar te zijn met dat van immunotherapie-geneesmiddelen.
- Hyperprogressie: Bij een klein percentage van de mensen heeft het ontvangen van checkpoint-remmers geresulteerd in een zeer snelle groei van hun kankers - sneller dan zou worden verwacht als de kanker in zijn eigen tempo was gevorderd.
- Pseudoprogressie: Pseudo-progressie van kanker verwijst naar een toename van de grootte van een tumor of het aantal metastasen bij beeldvormende tests, dat wil zeggen niet vanwege de groei of verspreiding van de kanker.
Hoewel er tests zijn die kunnen helpen voorspellen wie het beste op deze medicijnen zal reageren, zijn er op dit moment geen objectieve manieren om te voorspellen wie hyperprogressie of pseudo-progressie kan ontwikkelen.
Definities van pseudoprogressie
Er is geen algemeen aanvaarde definitie van pseudoprogressie, en de precieze definitie varieert tussen studies.
In een studie uit 2019 naar mensen met niet-kleincellige longkanker, werd pseudoprogressie gediagnosticeerd als een responscriteria in solide tumoren (RECIST) -gedefinieerde respons optrad na een RECIST-gedefinieerde progressie, met een afname van de grootste diameter van gerichte laesies door ten minste 30% vanaf het moment van bepaling van de progressie (niet vanaf de basislijn).
In een studie uit 2018 bij mensen met gemetastaseerd melanoom werd pseudoprogressie gedefinieerd als een toename van de tumorbelasting bij beeldvorming van 25% of meer in week 12, wat in latere beeldvormende onderzoeken niet werd bevestigd als progressieve ziekte.
Mechanisme
Pseudoprogressie kan optreden als gevolg van meer dan één mechanisme:
Immuuninfiltratie
Aangenomen wordt dat pseudoprogressie vaak te wijten is aan de immuuncellen die een tumor infiltreren en omringen als reactie op immunotherapie-medicijnen. Hoewel de grootte van een tumor lijkt toe te nemen in grootte bij beeldvormende tests, kan de schijnbare toename zijn dat beeldvormende tests zowel de tumor detecteren. en omliggende immuuncellen. Op biopsiemonsters die tijdens pseudoprogressie zijn genomen, kan de werkelijke grootte van de tumor zelfs aanzienlijk zijn afgenomen.
Wanneer nieuwe metastasen worden gezien op beeldvorming met pseudoprogressie, wordt gedacht dat kleine metastasen (micrometastasen) al aanwezig waren voordat immunotherapie werd gestart, maar vanwege de omliggende immuuncellen nu groot genoeg zijn om te zien in beeldvormende onderzoeken.
Hoewel dit concept verwarrend is, hebben we in het verleden gezien hoe immuuncellen in een andere setting een "massa" kunnen veroorzaken. De vergrote lymfeklieren of "gezwollen klieren" die vaak worden aangetroffen bij virale infecties of keelontsteking, houden verband met de ophoping van immuuncellen in de knooppunten.
Het concept van pseudoprogressie kan een uitdaging zijn om te begrijpen, omdat het vereist dat we op een nieuwe manier over tumoren nadenken. In het verleden gingen de meeste discussies over kanker alleen over de tumor. Op dit moment leren we dat de tumor micro-omgeving-de "normale" cellen in het gebied rond een tumor-spelen een zeer belangrijke rol bij zowel tumorgroei als respons op behandeling. Het is deze micro-omgeving van de tumor die waarschijnlijk verantwoordelijk is voor de bevindingen die in ten minste enkele gevallen bij pseudo-progressie worden waargenomen.
Vertraagde reactie
Begrijpen hoe immunotherapie-medicijnen (checkpoint-remmers) werken in vergelijking met andere kankerbehandelingen, is ook nuttig als we kijken naar de respons op deze medicijnen. Behandelingen zoals chemotherapie en bestraling veroorzaken bijna onmiddellijk de dood van kankercellen met de behandeling en er kan snel een reactie worden gezien. Omdat checkpoint-remmers werken door in wezen de remmen van het eigen immuunsysteem van het lichaam te verwijderen, kan het langer duren voordat deze behandelingen werken. Zodra de immuuncellen kankercellen kunnen herkennen, moeten ze zich zowel vermenigvuldigen als reizen om een tumor te infiltreren voordat ze de dood van kankercellen veroorzaken. Gedurende deze tijd kan een tumor blijven groeien (vertraagde respons) voordat deze op het medicijn reageert.
Checkpoint-remmers en pseudoprogressie
Pseudo-progressie gerelateerd aan immunotherapie werd voor het eerst opgemerkt bij mensen met gemetastaseerd melanoom die werden behandeld met de checkpoint-remmer Yervoy (ipilimumab). Sindsdien is het fenomeen ook waargenomen bij andere geneesmiddelen in deze categorie. Er zijn drie subcategorieën van checkpoint-remmers die momenteel door de FDA zijn goedgekeurd voor de behandeling van kanker (zij het met verschillende indicaties).
PD-1-remmers:
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- Libtayo (cemiplimab)
PD-L1-remmers:
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinzi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
CTLA-4-remmer:
- Yervoy (ipilimumab)
Glioblastoom (hersenkanker) en pseudoprogressie
Hoewel dit artikel zich concentreert op checkpoint-remmers en pseudo-progressie, wordt het al enige tijd gezien bij glioblastoom (een type hersenkanker), en nog meer bij nieuwere behandelingen. Mensen met glioblastoom die worden behandeld met de combinatie van het chemotherapiemedicijn Temodor (temozolomide) en bestraling, hebben een hoge incidentie van pseudoprogressie. Dit verschilt van de pseudo-progressie die hieronder wordt besproken doordat tests zoals perfusie-MRI kunnen worden gebruikt om pseudo-progressie te onderscheiden van echte progressie.
Gerichte therapieën en pseudoprogressie
Een toename in de grootte van tumoren gevolgd door stabilisatie is ook waargenomen bij de gerichte therapiegeneesmiddelen die bekend staan als tyrosinekinaseremmers. Dit is in feite de reden waarom deze medicijnen soms worden voortgezet, zelfs als kanker lijkt te vorderen in beeldvormende onderzoeken. Chemotherapieën zijn over het algemeen celdodende medicijnen die aan kankerpatiënten worden gegeven met de bedoeling voornamelijk kankercellen te doden, maar onvermijdelijk ook enkele normale cellen. Gerichte therapieën zijn specifieker in die zin dat ze zijn ontworpen om een bepaald eiwit te raken - meestal als gevolg van een mutatie van de kankercel en daardoor de slechte cellen op een meer gerichte manier te doden. Ten slotte ontketent immunotherapie de eigen afweercellen van het lichaam om kanker te bestrijden, in de meeste gevallen ook op een meer specifieke manier.
Kankers waarvoor pseudoprogressie is gedocumenteerd
Pseudo-progressie is waargenomen bij een aantal verschillende kankers die werden behandeld met checkpoint-remmers, waaronder:
- Melanoma
- Niet-kleincellige longkanker
- Hodgkin-lymfoom
- Blaaskanker (urotheelcarcinoom)
- Nierkanker (niercelcarcinoom)
Incidentie
De incidentie van pseudoprogressie is enigszins moeilijk te definiëren, aangezien er geen algemeen aanvaarde definitie is en de maatregelen variëren tussen studies. De incidentie lijkt ook te variëren tussen verschillende soorten kanker.Wat zekerder is, is dat het waarschijnlijk is dat zowel het optreden van pseudoprogressie als ons begrip van het fenomeen zullen toenemen naarmate deze medicijnen vaker worden gebruikt.
Melanoma
De incidentie van pseudoprogressie bij immunotherapie lijkt het hoogst te zijn voor melanoom, met percentages variërend van 4% tot 10%, afhankelijk van de studie.
Longkanker
Een grote studie uit 2019 gepubliceerd in de Journal of Thoracic Oncology gekeken naar reacties op Opdivo (nivolumab) bij mensen die werden behandeld voor gevorderde niet-kleincellige longkanker. In de studie reageerde 20% van de mensen op het medicijn, terwijl 53% progressie ervoer. Het percentage pseudoprogressie was 3% en werd het vaakst vroeg (1 maand) gezien met een respons na 3 maanden.
Een andere studie uit 2018 gepubliceerd in JAMA Oncologie vond de incidentie 4,7%.
Andere kankers
Pseudo-progressie is ook soms waargenomen bij nierkanker (niercelcarcinoom) en blaaskanker (urotheelcarcinoom). Sinds het eerste immunotherapie-medicijn in 2019 werd goedgekeurd voor borstkanker, zal het een tijdje niet bekend zijn wat de werkelijke incidentie is bij deze andere kankers.
Wanneer doet het zich voor?
Pseudo-progressie komt het meest voor in de eerste weken na het begin van de immunotherapiebehandeling, maar werd pas 12 weken na het begin van de behandeling waargenomen. De gemiddelde reactietijd op beeldvormende tests (wanneer de tumor op scans kleiner begint te worden) is 6 maanden.
Diagnose
Voordat met immunotherapie wordt begonnen, is het moeilijk om te weten of pseudoprogressie kan optreden. Hoewel er tests zijn die enige waarde hebben bij het voorspellen wie op deze geneesmiddelen kan reageren (zoals PD-L1-niveaus (expressie), tumormutatiebelasting, tumorinfiltrerende lymfocyten, enz.), Zijn deze tests niet in verband gebracht met de aanwezigheid van afwezigheid van pseudoprogressie tot nu toe.
Daarom is het meestal pas wanneer een toename van de tumorgrootte op een scan wordt gezien, dat de diagnose van pseudoprogressie kan worden vermoed. Op dat moment wordt het belangrijk om te proberen onderscheid te maken tussen pseudoprogressie en echte progressie van de tumor; een proces dat nog steeds uitdagend is ondanks de ontwikkeling van immuungerelateerde responscriteria die zijn ontwikkeld.
Beeldvormingstests
Men denkt dat, aangezien PET-scans een "functionele test" zijn (ze detecteren de metabolische activiteit van een tumor) in plaats van een "structurele" test (zoals CT of MRI), PET-scans kunnen helpen om pseudoprogressie te onderscheiden van echte progressie. Helaas kan de infiltratie van immuuncellen in en rond een tumor leiden tot verhoogde metabolische activiteit en PET-scanresultaten kunnen de ware progressie van een tumor nabootsen.
In sommige gevallen kunnen veranderingen in beeldvormende tests erop wijzen dat een echte progressie waarschijnlijker is. Nieuwe metastasen in organen waar metastasen niet eerder aanwezig waren (bijvoorbeeld in de hersenen, botten of andere organen), vergroten de kans dat een verandering een echte progressie vertegenwoordigt. Dat gezegd hebbende, kan het verschijnen van kleine metastasen te wijten zijn aan immuuncellen die zich verzamelen rond een plaats van metastase die aanwezig was voordat de behandeling werd gestart, maar nog steeds te klein om te worden gedetecteerd door beschikbare beeldvormende tests.
Resultaten weefselbiopsie
Een biopsie van een tumor die tijdens pseudo-progressie is genomen, kan infiltratie van lymfocyten in de tumor aantonen. Dat gezegd hebbende, biopsieën zijn invasief en zijn soms erg moeilijk uit te voeren, afhankelijk van de locatie van de tumor.
Klinische symptomen
Een zeer belangrijke variabele bij het onderscheiden van pseudoprogressie en echte progressie zijn de symptomen van een patiënt. Als een persoon beeldvormende tests heeft die een toename in de grootte van een tumor laten zien, maar stabiel is of verbetert, is de kans groter dat het pseudoprogressie is. Als een tumor daarentegen toeneemt en een persoon verslechterende symptomen, nieuwe symptomen of een algemene achteruitgang van de gezondheid heeft, is de kans groter dat het een echte progressie is.
Bevestiging van pseudoprogressie
Als pseudoprogressie wordt vermoed, worden meestal vervolgscans uitgevoerd, maar er zijn geen algemene richtlijnen voor de frequentie van deze scans. Sommige artsen raden een scan aan binnen vier weken of acht weken, maar het kan langer duren voordat bekend is of een toename van de tumorbelasting te wijten is aan pseudo-progressie of echte progressie.
Circulerend tumor-DNA (ctDNA)
In de toekomst kan circulerend tumor-DNA dat wordt gedetecteerd in bloedmonsters (vloeibare biopsiemonsters) nuttig zijn om pseudoprogressie te onderscheiden van echte progressie, althans bij sommige kankers.
Een studie uit 2018 gepubliceerd in JAMA Oncologie ontdekte dat het meten van ctDNA een betrouwbaar onderscheid kon maken tussen pseudoprogressie en echte progressie bij mensen met gemetastaseerd melanoom die werden behandeld met checkpoint-remmers. Bij pseudoprogressie zou verwacht worden dat de hoeveelheid circulerend tumor-DNA (stukjes DNA van de tumor in de bloedbaan) zou afnemen, terwijl het naar verwachting zou toenemen in ware progressie (als de tumor daadwerkelijk groeide en verslechterde). Uit de studie bleek dat ctDNA erg gevoelig was (90%), aangezien maar heel weinig mensen met echte progressie een gunstig ctDNA-profiel hadden. Evenzo bleek ctDNA erg gevoelig te zijn (100%) doordat alle mensen met pseudo-progressie een gunstig ctDNA-profiel hadden.
Het meten van ctDNA was alleen van toepassing op degenen die tumormutaties hadden die konden worden geïdentificeerd (70% van degenen met melanoom), en het is onwaarschijnlijk (op dit moment althans) een goede methode te zijn om pseudo-progressie te evalueren bij mensen met tumoren die dat niet doen identificeerbare mutaties hebben.
Differentiële diagnose
Als progressie wordt gezien bij beeldvormende onderzoeken, is het belangrijk om te proberen te onderscheiden of dit komt door een echte progressie, hyperprogressie, een bijwerking van het immunotherapie-medicijn of pseudoprogressie. Op dit moment zijn er geen bloedtesten of tekenen op beeldvormende films die nuttig zijn om dit onderscheid te maken. De differentiële diagnose van pseudoprogressie omvat:
- Echte progressie: Een echte progressie betekent dat een tumor ondanks het gebruik van immunotherapie blijft groeien, met een groei die vergelijkbaar is met wat zou worden verwacht als er geen behandeling zou worden gegeven.
- Hyperprogressie: Bij een klein aantal mensen dat checkpoint-remmers krijgt, kan een tumor groeien sneller dan zou worden verwacht als er geen behandeling werd gegeven. Hyperprogressie heeft geen algemeen aanvaarde definitie, maar maatregelen die in studies zijn gebruikt, omvatten een tijd tot falen van de behandeling van minder dan twee maanden, een toename van ten minste 50% van de tumorbelasting vergeleken met die vóór de behandeling, of een meer dan een tweevoudige toename van de tempo of snelheid van progressie.
- Interstitiële longziekte: Immuuntherapie kan soms interstitiële longziekte veroorzaken met een nadelig effect. Bevindingen kunnen in het begin moeilijk te onderscheiden zijn van een longtumor (of longmetastasen) die groeit.
Besluitvorming
Er zijn geen specifieke richtlijnen voor het benaderen van mogelijke pseudoprogressie, maar in plaats daarvan moeten de veranderingen in beeldvorming, klinische symptomen en andere bevindingen voor elke persoon worden afgewogen. Hoewel het uitblijven van een snelle reactie op een behandeling in het verleden vaak leidde tot de conclusie dat een behandeling niet effectief was, is het bij immunotherapie-medicijnen belangrijk om een behandeling die effectief zou kunnen blijken niet te stoppen; soms met reacties die zelden eerder werden gezien bij de behandeling van gevorderde kanker.
Beheer / behandeling
Het beheer van een tumor (of metastasen) die in omvang lijken toe te nemen op beeldvormende onderzoeken, hangt af van een zorgvuldig klinisch oordeel en moet voor elke persoon worden geïndividualiseerd.
Als pseudo-progressie wordt vermoed maar de patiënt stabiel is, wordt de immunotherapie gewoonlijk voortgezet, maar met zorgvuldige follow-up beeldvormende tests. Er is op dit moment geen vast protocol, maar veel artsen zullen scans binnen vier weken tot acht weken controleren. Dat gezegd hebbende, is in sommige gevallen een reactie op de behandeling niet waargenomen gedurende 12 weken met pseudoprogressie.
Prognose
Mensen met pseudoprogressie doen het zeker beter dan mensen met echte progressie, maar veel mensen vragen zich af wat de uitkomsten zijn van mensen met pseudo-progressie in vergelijking met mensen die direct op deze medicijnen reageren. Over het algemeen hebben mensen met pseudoprogressie de neiging om vergelijkbare resultaten te hebben als mensen die geen pseudoprogressie hebben.
Een studie uit 2016 waarin werd gekeken naar mensen met verschillende gevorderde kankers, waaronder melanoom, niet-kleincellige longkanker, kleincellige longkanker en borstkanker die werden behandeld met checkpoint-remmers, toonde aan dat pseudo-progressie relatief ongebruikelijk was, maar wees erop dat de kans groot is dat mensen meer zouden overleven dan een jaar.
Omgaan
Hoewel behandelingen voor vergevorderde kankers zoals longkanker en melanoom de afgelopen jaren sterk zijn verbeterd, hebben ze ook de angst om te wachten met zich meegebracht. Vaak omvat de eerste test voor deze kankers sequencing van de volgende generatie, testen die mogelijk geen resultaten opleveren gedurende twee tot vier weken. Deze wachttijd, hoewel lang, is belangrijk om de ziekte goed te behandelen. Mensen met niet-kleincellige longkanker die genmutaties en andere genomische veranderingen in hun tumoren hebben, zijn bijvoorbeeld meestal beter gediend met gerichte therapieën en immunotherapie kan meer kwaad dan goed aanrichten.
Op een andere manier kan wachten om te zien of een toename van de grootte van een tumor op een scan pseudoprogressie is of niet, hartverscheurend zijn, omdat mensen zich afvragen of de behandeling die ze krijgen überhaupt iets doet. Al bekend met de angst die verband houdt met het wachten op scanresultaten (scanxiety), kan dit een uitdaging zijn.
Er is geen eenvoudige oplossing voor angstgevoelens, maar contact maken met anderen, vooral degenen die een vergelijkbaar wachtspel hebben meegemaakt, kan van onschatbare waarde zijn. Sommige mensen hebben misschien steungroepen in hun gemeenschap, maar online gemeenschappen voor kankerondersteuning stellen mensen in staat om 24/7 in contact te komen met anderen die een zeer vergelijkbare reis tegemoet gaan.
Voor vrienden en familie kan de angst ook intens zijn, en misschien probeert u uw dierbaren bij te brengen waarom wachten belangrijk is. Hopelijk zal, naarmate deze nieuwere therapieën beter bekend worden bij het publiek, de historische opvatting - dat de behandeling onmiddellijk moet worden gestart en als een behandeling niet onmiddellijk werkt, deze moet worden stopgezet - worden vervangen door een begrip van waarom dit nu is veranderd.