Inhoud
- Reactie op blokkade van het immuunsysteem: biomarkers
- Herstelstatus niet-overeenkomend
- Kanker en het immuunsysteem: een complexe interactie
- Een woord van Verywell
Het goede nieuws is dat met het recente succes van geneesmiddelen die immuuncontrolepuntremmers worden genoemd, het gebruik van immunotherapie voor de behandeling van kanker nieuw leven is ingeblazen. Naast het ontwikkelen van meer immuuncontrolepuntremmers, vinden onderzoekers nu manieren om de beste kandidaten voor dergelijke medicijnen beter te identificeren.
Met andere woorden, experts willen samenvatten welke patiënten het meest waarschijnlijk baat hebben bij dit type immunotherapie, wat betekent dat bij wie de kanker het meest waarschijnlijk zal afnemen of zelfs verdwijnen als gevolg van deze behandeling.
De antwoorden zijn niet eenvoudig, dus het is de moeite waard om wat tijd te nemen om de basisprincipes van dit voortschrijdende onderzoek te begrijpen.
Reactie op blokkade van het immuunsysteem: biomarkers
Onderzoekers onderzoeken manieren om te bepalen welke immunotherapieën voor elke patiënt het meest effectief zijn. Idealiter zou een oncoloog (een arts die gespecialiseerd is in de behandeling van kanker) de kankercellen van een persoon willen testen op een biomarker (of meerdere biomarkers).
Deze biomarkers zouden de waarschijnlijkheid van een persoon voorspellen om op een specifieke immunotherapie te reageren. Op deze manier worden tijd en de kans op bijwerkingen niet verspild aan een medicijn waarvan al bekend is dat het minder effectief is voor dat type kankercel.
Drie voorbeelden van kankerbiomarkers die kunnen helpen bij het voorspellen van iemands reactie op immuuncontrolepuntremmers zijn:
- PD-L1-expressie (of cellen in een tumor een eiwit tot expressie brengen dat geprogrammeerde dood-ligand 1 wordt genoemd)
- Mutationele belasting (of cellen in een tumor hoge percentages genetische mutaties dragen)
- Mismatch-reparatiestatus (of cellen in een tumor defect of bekwaam zijn in de mismatch-reparatie)
Laten we deze drie biomarkers in meer detail onderzoeken. Op deze manier kun je een beetje van de wetenschap begrijpen waarom een checkpoint-remmer van het immuunsysteem voor de ene persoon werkt en niet voor de andere.
PD-L1-expressie
PDL-1 is een eiwit dat tot expressie wordt gebracht op het oppervlak van sommige kankercellen. Het doel is om het immuunsysteem te laten denken dat die kankercellen gezond of 'goed' zijn. Op deze manier vermijdt de tumor een aanval van het immuunsysteem - een stiekeme, maar verfijnde en ontwijkende tactiek.
Er zijn nu echter medicijnen die PD-L1 blokkeren. Op deze manier wordt de kanker gedetecteerd door het immuunsysteem omdat de kankercellen als het ware hun masker hebben verloren. Geneesmiddelen die PD-L1 blokkeren, worden checkpoint-remmers van het immuunsysteem genoemd en omvatten:
- Tecentriq (atezolizumab): blokkeert PD-L1
- Bavencio (avelumab): blokkeert PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): blokkeert PD-L1
Deze medicijnen zijn nuttig geweest bij de behandeling van een aantal verschillende kankers, zoals blaaskanker, niet-kleincellige longkanker en Merkelcel huidkanker.
Er zijn ook immuuncontrolepuntremmers die PD-1 blokkeren (dat zich bindt aan PD-L1 en ook tot expressie kan worden gebracht door kankercellen), en deze omvatten:
- Opdivo (nivolumab): blokkeert PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): blokkeert PD-1
Onderzoek toont aan dat deze medicijnen nuttig zijn bij de behandeling van kankers zoals melanoom, niet-kleincellige longkanker, nierkanker, blaaskanker, hoofd- en nekkanker en Hodgkin-lymfoom.
Bij het zoeken naar biomarkers die de waarschijnlijkheid bepalen dat een persoon reageert op een van de bovengenoemde geneesmiddelen, zijn onderzoekers begonnen met het testen van kankercellen op PD-L1. Hoewel uit onderzoek blijkt dat PD-L1-expressie de enige factor is die het meest nauw verband houdt met de respons op een PD-L1- of PD-1-blokker, moet er nog meer onderzoek worden gedaan.
Met andere woorden, PD-L1-expressie alleen is misschien niet voldoende om aan te geven of de kanker van een persoon zal krimpen of verdwijnen met een van de bovengenoemde geneesmiddelen. Het is geen perfecte biomarker, maar tot dusver een goede.
Mutationele belasting
Naast PD-L1-expressie op kankercellen, hebben onderzoekers het verband bestudeerd tussen de mutationele belasting van een tumor en zijn reactie op een immuuncontrolepuntremmer.
Ten eerste, om te begrijpen wat een mutatiebelasting is, moet u begrijpen wat een mutatie is en hoe dit zich verhoudt tot kanker.
Wat is een mutatie?
Een mutatie is een verandering in de DNA-sequentie waaruit een gen bestaat. Mutaties kunnen erfelijk zijn (wat betekent dat ze zijn doorgegeven van je ouders) of verworven zijn.
Bij verworven mutaties is de mutatie alleen aanwezig in de somatische cellen (alle cellen in het lichaam, maar de eicellen en zaadcellen) en kunnen ze dus niet worden doorgegeven aan de volgende generatie. Verworven mutaties kunnen optreden door omgevingsfactoren, zoals schade door de zon of roken, of door een fout die optreedt wanneer het DNA van een cel zichzelf kopieert (replicatie genoemd).
Net als in normale cellen, komen verworven mutaties ook voor in kankercellen, en bij bepaalde soorten kanker komen de mutaties vaker voor dan bij andere. Twee kankersoorten met een groot aantal somatische mutaties zijn bijvoorbeeld longkanker, door blootstelling aan sigarettenrook, en melanoom, door blootstelling aan de zon.
Wat is een hoge mutatiebelasting?
Er is onderzoek dat suggereert dat tumoren met een hoge mate van somatische mutaties (hogere mutationele belasting) eerder reageren op immuuncontrolepuntremmers dan tumoren met een lagere mate van genetische mutaties.
Dit is logisch omdat, met meer mutaties, een tumor theoretisch beter herkenbaar zou zijn voor het immuunsysteem van een persoon. Met andere woorden, het is moeilijk te verbergen met al die afwijkingen in de gensequentie.
In feite creëren deze nieuwe gensequenties uiteindelijk nieuwe tumorspecifieke eiwitten die neoantigenen worden genoemd. Het zijn deze neo-antigenen die hopelijk worden herkend door het immuunsysteem en aangevallen (immunogene kanker-neo-antigenen genoemd omdat ze een immuunrespons uitlokken).
Herstelstatus niet-overeenkomend
Het menselijk lichaam doorloopt een constant herstelproces om DNA-fouten te herstellen die zijn gemaakt tijdens celreplicatie. Dit proces voor het repareren van DNA-fouten wordt reparatie van mismatch genoemd.
Onderzoek naar immuuncontrolepuntremmers heeft aangetoond dat de mismatch-herstelstatus van een tumor kan worden gebruikt om de reactie van een persoon op immunotherapie te voorspellen. In het bijzonder kunnen tumoren die deficiënt zijn in herstel van mismatch (wat betekent dat beide kopieën van het gen voor herstel van mismatch zijn gemuteerd of tot zwijgen worden gebracht) geen DNA-fouten herstellen.
Als kankercellen een verminderd vermogen hebben om DNA-schade te herstellen, kunnen ze veel mutaties accumuleren waardoor ze herkenbaar zijn voor het immuunsysteem. Met andere woorden, ze beginnen er steeds meer anders uit te zien dan normale (niet-kankerachtige) cellen.
Onderzoek toont aan dat kankers met mismatch-repair-deficiënties veel witte bloedcellen bevatten die de bloedbaan hebben verlaten om de tumor binnen te dringen - een teken van een robuuste immuunrespons en een indicatie dat deze kanker veel kwetsbaarder is voor immunotherapie.
Dit in tegenstelling tot mismatch-repair bekwame kankers, met weinig infiltratie van witte bloedceltumoren.
Kanker en het immuunsysteem: een complexe interactie
De opkomst van immunotherapieën die gericht zijn op checkpoint-eiwitten heeft opwinding en hoop gebracht bij degenen die kanker behandelen en doorstaan. Maar gezien de onvolmaakte biomarker van PD-L1-expressie, moeten andere betrouwbare biomarkers worden geïdentificeerd en onderzocht. Hoewel mutationele belasting en niet-overeenkomende DNA-reparatie een goed begin zijn, moeten tests nog worden gevalideerd voor gebruik bij patiënten.
Daarmee zal het bepalen van de kans van een persoon om te reageren op een specifieke immunotherapie waarschijnlijk afkomstig zijn van een analyse van meerdere soorten gegevens - het genetische profiel van de tumor, om zo te zeggen.
Een woord van Verywell
Tot slot is het belangrijk om niet te verzanden in de complexe details die hier worden gepresenteerd.
Begrijp in plaats daarvan dat hoewel veelbelovende en buitengewoon opwindende, immuuncontrolepuntremmers alleen door de FDA zijn goedgekeurd voor de behandeling van specifieke soorten en stadia van kanker. Ze kunnen wel of niet het antwoord zijn voor u of een geliefde, maar ze laten een enorme vooruitgang zien in de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor kanker. Hoe dan ook, blijf hoopvol en zet je veerkrachtige reis voort.