Inhoud
Integraseremmers zijn een klasse van antiretrovirale geneesmiddelen die verhinderen dat HIV zijn genetische code in het DNA van een geïnfecteerde cel invoegt. Het doet dit door een enzym te blokkeren dat bekend staat als integrase dat hiv nodig heeft om het DNA van de gastheer te kapen en kopieën van zichzelf te produceren.Isentress (raltegravir) was de eerste integraseremmer die op 12 oktober 2007 door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) werd goedgekeurd. Alles bij elkaar zijn er momenteel drie goedgekeurde INSTI-medicijnmoleculen en vijf combinatiegeneesmiddelen met een vaste dosis waarin een integraseremmer is een onderdeel.
Ze zijn (in volgorde van releasedatum):
- Isentress (raltegravir)
- Tivicay (dolutegravir)
- Vitekta (elvitegravir)
- Triumeq (dolutegravir + abacavir + lamivudine)
- Stribild (elvitegravir + cobicistat + tenofovir + emtricitabine)
- Genvoya (elvitegravir + cobicistat + tenofovir AF + emtricitabine)
- Juluca (dolutegravir + rilpivirine)
- Biktarvy (bictegravir + tenofovir AF + emtricitabine)
Als geneesmiddelenklasse bieden integraseremmers eenvoudigere doseringsschema's, minder bijwerkingen en een lager risico op geneesmiddelresistentie. Hierdoor zijn ze een van de voorkeursgeneesmiddelen die worden gebruikt bij vroege hiv-behandeling.
In de Verenigde Staten worden integraseremmers geclassificeerd als een van de geprefereerde eerstelijnsgeneesmiddelen voor mensen met een nieuwe diagnose van hiv. In feite bevatten alle vijf aanbevolen eerstelijnsbehandelingen een integraseremmer als de ruggengraat van de behandeling.
Hoe Integraseremmers werken
HIV integreert zijn genetisch materiaal (genoom) in het DNA van de gastheercel in een proces van vijf stappen:
- Het integrase-enzym bindt zich aan HIV-DNA, dat laatste wordt aangemaakt in een proces dat reverse transcriptie wordt genoemd.
- Het HIV-DNA wordt vervolgens voorbereid voor integratie in een proces dat splitsing wordt genoemd, die de virale genetische streng splitst en open gaten laat in de structuur.
- De gespleten streng wordt vervolgens in de kern van de gastheercel ingebracht via een opening die de nucleaire porie wordt genoemd.
- Eenmaal in de kern wordt het HIV-DNA overgebracht naar het gastheer-DNA, wat een strengoverdrachtsreactie wordt genoemd. In deze fase zal het virale DNA het DNA van de gastheercel letterlijk uit elkaar scheuren, de bindingen die het bij elkaar houden scheiden en zichzelf invoegen in de chemische openingen in de DNA-streng.
- Het proces wordt voltooid door een natuurlijke beschermende reactie, genaamd gap-repair, waarbij de gastheercel automatisch eventuele schade aan het DNA herstelt, waardoor de overname van de genetische codering in wezen wordt vergemakkelijkt.
Door het integrase-enzym te blokkeren, wordt het hele integratieproces gestopt voordat het zelfs maar kan beginnen.
Integraseremmers blokkeren slechts één fase van de hiv-levenscyclus. Andere hiv-geneesmiddelen, bekend als nucleoside reverse transcriptaseremmers, niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers, proteaseremmers, fusieremmers en CCR5-antagonisten, blokkeren verschillende stadia in de levenscyclus.
Wanneer ze in combinatie worden gebruikt, kunnen ze de HIV-activiteit effectief onderdrukken tot niet-detecteerbare niveaus.
Bijwerkingen en overwegingen
In tegenstelling tot andere klassen van hiv-geneesmiddelen, werken integraseremmers rechtstreeks op de mechanismen van virale activiteit in plaats van op de geïnfecteerde cellen. Als zodanig hebben ze meestal minder bijwerkingen, voornamelijk diarree, misselijkheid, vermoeidheid, hoofdpijn en slapeloosheid.
De meeste van deze bijwerkingen zijn van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk na een week of twee na aanvang van de behandeling vanzelf. Met dat gezegd zijnde, als u bijwerkingen ervaart, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts en stop niet met de behandeling totdat uw arts u dat heeft verteld. Voortijdig stoppen en veranderen van de behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van geneesmiddelresistentie.
Dat gezegd hebbende, integraseremmers blijven langer in de bloedbaan dan andere hiv-medicijnen en hebben een grotere "vergevingsgezindheid" als u af en toe een dosis overslaat. Toch is het belangrijk om eraan vast te houden en het elke dag in te nemen zoals voorgeschreven met zo min mogelijk gemiste doses.
Drugs in ontwikkeling
Hoewel het combinatiegeneesmiddel, Dutrebis (raltegravir + lamivudine), in 2015 door de FDA was goedgekeurd, heeft de fabrikant besloten het niet in de VS vrij te geven en het later ook uit de Europese Unie terug te trekken. Uiteindelijk besloot de fabrikant dat het niet nodig was, aangezien raltegravir en lamivudine al wijdverspreid worden als afzonderlijke geneesmiddelen.
Een andere veelbelovende kandidaat, de integraseremmer cabotegravir, ondergaat fase III-proeven bij mensen.