Inhoud
De ziekte van Fabry is een zeldzame genetische aandoening die wordt veroorzaakt door defecten in een enzym dat normaal gesproken bepaalde vetoplosbare verbindingen in de lichaamscellen verteert. Deze verbindingen stapelen zich op in lysosomen - die in cellen en alle organen aanwezig zijn - en veroorzaken na verloop van tijd schade. De ziekte van Fabry kan veel verschillende organen aantasten, waaronder het hart, de longen en de nieren, wat resulteert in een breed scala aan symptomen.De ziekte van Fabry wordt beschouwd als een lysosomale stapelingsziekte en ook als een sfingolipidose (een aandoening die wordt geclassificeerd door de schadelijke accumulatie van lipiden in het lichaam). Het wordt door het X-chromosoom geleid. De ziekte werd voor het eerst gemeld in 1898 door Drs. William Anderson en Johann Fabry, en staat ook bekend als ‘alfa-galactosidase A-deficiëntie’, verwijzend naar het lysosomale enzym dat door mutaties onwerkzaam wordt gemaakt.
Omdat de aandoening zeldzaam is, kan een eenvoudig vermoeden dat een persoon eraan lijdt, leiden tot diagnostische tests en, op zijn beurt, een diagnose.
Synoniemen van Fabry Disease:
- Alfa-galactosidase A-deficiëntie
- Anderson-Fabry-ziekte
- Angiokeratoma corporis diffusum
- Diffuus angiokeratoom
- Ceramide trihexosidasedeficiëntie
- GLA-tekort
Symptomen
De leeftijd waarop de symptomen zich ontwikkelen, evenals de specifieke symptomen zelf, kunnen variëren afhankelijk van het type ziekte van Fabry. Bij de klassieke ziekte van Fabry treden de eerste symptomen op tijdens de kindertijd of adolescentie en volgen ze een enigszins voorspelbare progressie van symptomen en manifestaties gedurende het leven van een persoon. Het is echter mogelijk dat personen met de ziekte van Fabry niet al deze symptomen ontwikkelen.
Vroege tekenen van de ziekte van Fabry zijn zenuwpijn in handen en voeten en kleine, donkere vlekken op de huid, bekend als angiokeratomen. Latere manifestaties kunnen betrekking hebben op het zenuwstelsel, een verminderd vermogen om te zweten, het hart en de nieren. Sommige mensen hebben een niet-klassieke vorm van de ziekte van Fabry, waarbij de symptomen pas veel later in het leven optreden en waarbij minder organen betrokken zijn.
Jeugd / Pre-tiener tot tienerjaren:
- Pijn, gevoelloosheid of verbranding van handen of voeten
- Telangiëctasieën of "spataderen" op oren of ogen
- Kleine, donkere plekjes op de huid (angiokeratoom), vaak tussen de heupen en de knieën
- Gastro-intestinale problemen die het prikkelbare darm syndroom nabootsen, met buikpijn, krampen en frequente stoelgang
- Vertroebeling van het hoornvlies van het oog, of corneadystrofie, die kan worden opgespoord door een oogarts en in het algemeen nietniet het gezichtsvermogen aantasten
- Gezwollen bovenoogleden
- Raynaud-fenomeen
Jongvolwassenheid:
- Grotere telangiëctasieën
- Meer angiokeratomen of kleine donkere vlekken op de huid
- Verminderd vermogen om te zweten en moeite met het reguleren van de lichaamstemperatuur
- Lymfoedeem, of zwelling in de voeten en benen
Volwassenheid, middelbare leeftijd en daarna:
- Hartaandoeningen, aritmieën en problemen met de mitralisklep
- Nierziekte
- Beroertes
- Multiple sclerose-achtige symptomen, d.w.z. vlekkerige symptomen van het zenuwstelsel
Na verloop van tijd kan de ziekte van Fabry resulteren in een hartaandoening die bekend staat als restrictieve cardiomyopathie, waarbij de hartspier een soort abnormale stijfheid ontwikkelt. Terwijl de verstijfde hartspier nog steeds normaal kan knijpen of samentrekken en dus bloed kan pompen, wordt hij steeds minder in staat om volledig te ontspannen tijdens de diastolische of vullende fase van de hartslag. De beperkte vulling van het hart, die deze aandoening zijn naam geeft, zorgt ervoor dat het bloed een back-up maakt terwijl het de ventrikels probeert binnen te dringen, wat congestie in de longen en andere organen kan veroorzaken.
Naarmate patiënten met de ziekte van Fabry ouder worden, kan schade aan kleine bloedvaten ook bijkomende problemen veroorzaken, zoals een verminderde nierfunctie. De ziekte van Fabry kan ook een probleem veroorzaken in het zenuwstelsel dat bekend staat als dysautonomie. Deze problemen met met name het autonome zenuwstelsel zijn verantwoordelijk voor de moeilijkheid bij het reguleren van de lichaamstemperatuur en het onvermogen om te zweten die sommige mensen met de ziekte van Fabry ervaren.
Symptomen bij vrouwen
Het is mogelijk dat vrouwen net zo ernstig worden getroffen als mannen, maar vanwege de X-gebonden genetica van de ziekte van Fabry worden mannen vaker ernstig getroffen dan vrouwen.
Vrouwtjes met één aangetast X-chromosoom kunnen asymptomatische dragers van de ziekte zijn, of ze kunnen symptomen ontwikkelen, in welk geval de symptomen meestal variabeler zijn dan bij mannen met de klassieke ziekte van Fabry. Merk op dat er is gemeld dat vrouwen met de ziekte van Fabry vaak een verkeerde diagnose kunnen stellen van lupus of andere aandoeningen.
In ernstigere gevallen kunnen vrouwtjes een "klassiek-achtig Fabry-syndroom" hebben, waarvan wordt aangenomen dat het optreedt wanneer de normale X-chromosomen willekeurig worden geïnactiveerd in de aangetaste cellen.
Andere symptomen
Mensen met de klassieke ziekte van Fabry kunnen andere symptomen hebben, waaronder symptomen in de longen, chronische bronchitis, piepende ademhaling of moeite met ademhalen. Ze kunnen ook problemen hebben met botmineralisatie, waaronder osteopenie of osteoporose. Rugpijn, voornamelijk in het gebied van de nieren, is beschreven. Oren, tinnitus en duizeligheid kunnen voorkomen bij mensen met het Fabry-syndroom. Psychische aandoeningen, zoals depressie, angst en chronische vermoeidheid, komen ook vaak voor.
Oorzaken
Bij mensen met de ziekte van Fabry begint het probleem in de lysosomen. Lysosomen zijn die kleine zakjes enzymen in cellen die helpen bij het verteren of afbreken van biologische stoffen. Ze helpen bij het opruimen, afvoeren en / of recyclen van materiaal dat het lichaam anders niet kan afbreken en dat zich anders in het lichaam zou ophopen.
Lysosomale enzymdeficiëntie
Een van de enzymen die lysosomen gebruiken om verbindingen te verteren, wordt alfa-galactosidase A of alfa-Gal A genoemd. Bij de ziekte van Fabry is dit enzym defect, en daarom staat de ziekte van Fabry ook bekend als alfa-Gal A-tekort. Dit enzym breekt normaal gesproken een specifiek type vet af, of sfingolipide, genaamd globotriaosylceramide.
In het algemeen is het mogelijk dat een enzym een defect heeft en toch een deel van zijn normale functie vervult. Bij de ziekte van Fabry geldt dat hoe beter dit defecte enzym zijn werk kan doen, hoe kleiner de kans dat de persoon symptomen heeft. Men denkt dat, om symptomen van de ziekte van Fabry te krijgen, de activiteit van het enzym moet worden verminderd tot ongeveer 25% van normaal.
Varianten van de ziekte van Fabry
Er zijn verschillende vormen van de ziekte van Fabry bekend, afhankelijk van hoe goed of slecht het defecte enzym functioneert. Bij mensen die hebben wat nu de "klassieke vorm" van de ziekte van Fabry wordt genoemd, functioneert het defecte enzym helemaal niet veel. Dit resulteert in de opbouw van sfingolipiden in een grote verscheidenheid aan cellen, waardoor verbindingen worden afgezet in een breed scala aan weefsels, organen en systemen. In dergelijke gevallen van ernstige enzymdeficiëntie kunnen cellen de glycosfingolipiden niet afbreken, met name een met de naam globotriaosylceramide, die zich in de loop van de tijd in vrijwel alle organen ophoopt en de cellulaire schade en letsel veroorzaakt die gepaard gaan met de ziekte van Fabry.
Atypische of later optredende ziekte van Fabry
Bij andere vormen van de ziekte van Fabry functioneert het enzym nog steeds parttime, of met een activiteit die ongeveer 30% van normaal is. Deze vormen staan bekend als "atypische ziekte van Fabry" of "later optredende ziekte van Fabry", en het kan zijn dat ze pas onder de medische aandacht komen als iemand de leeftijd van 40, 50 of zelfs decennia later heeft bereikt. In deze gevallen zijn er nog steeds schadelijke effecten, vaak in het hart. Als zodanig wordt de ziekte soms per ongeluk ontdekt bij iemand die wordt onderzocht op onverklaarbare hartproblemen.
Patroon van overerving
De ziekte van Fabry wordt op een X-gebonden manier overgeërfd, wat betekent dat het gemuteerde of defecte gen zich op het X-chromosoom bevindt. De X- en Y-chromosomen zijn waarschijnlijk het best bekend vanwege hun rol bij het bepalen van het geslacht van een baby als mannelijk of vrouwelijk. Vrouwtjes hebben twee X-chromosomen, terwijl mannen één X-chromosoom en één Y-chromosoom hebben. De X- en Y-chromosomen bevatten echter veel andere genen naast de genen die het geslacht van een kind bepalen. In het geval van de ziekte van Fabry draagt het X-chromosoom het defecte gen dat codeert voor het enzym, alpha-Gal A.
Mannen met de ziekte van Fabry geven hun X-chromosoom door aan al hun dochters, zodat alle dochters van getroffen mannen het gen voor de ziekte van Fabry zullen dragen. Getroffen mannen doen datniethet gen voor de ziekte van Fabry doorgeven aaniedervan hun zonen, omdat zonen per definitie het Y-chromosoom van hun vader krijgen en de ziekte van Fabry niet van hun vader kunnen erven.
Als een vrouw met het Fabry-gen een kind krijgt, is er een kans van 50:50 dat ze haar normale X-chromosoom doorgeeft aan het kind.Er is ook een kans van 50% dat elk kind van een vrouw met het Fabry-gen het aangetaste X-chromosoom zal erven en het Fabry-gen heeft. Aangenomen wordt dat de ziekte van Fabry ongeveer één op de 40.000-60.000 mannen treft, terwijl de prevalentie bij vrouwen onbekend is.
Diagnose
Omdat de ziekte van Fabry zeldzaam is, begint de diagnose met het vermoeden dat een persoon eraan lijdt. Symptomen zoals zenuwpijn, warmte-intolerantie, verminderd vermogen om te zweten, diarree, buikpijn, donkere huidvlekken en schuimende urine kunnen wijzen op de ziekte van Fabry.
Vertroebeling van het hoornvlies van het oog, zwelling of oedeem, en abnormale hartbevindingen kunnen ook aanwijzingen zijn. Een voorgeschiedenis van hartaandoeningen of beroertes, in de context van de ziekte van Fabry, kan ook een overweging zijn bij mensen bij wie de diagnose later in het leven wordt gesteld.
Vervolgens wordt de diagnose bevestigd met behulp van verschillende tests, waaronder mogelijk enzymtests en moleculaire of genetische tests. In het geval van mensen met een familiegeschiedenis die wijst op de ziekte van Fabry - onverklaarde gastro-intestinale symptomen, pijn in de extremiteit, nierziekte, beroerte of hartaandoening bij een of meer familieleden, kan screening van de hele familie nuttig zijn.
Enzymtesten
Bij mannen waarvan wordt vermoed dat ze de ziekte van Fabry hebben, kan bloed worden afgenomen om het niveau van de alfa-Gal A-enzymactiviteit in witte bloedcellen of leukocyten te bepalen. Bij patiënten met een type van de ziekte van Fabry waarbij het hart voornamelijk betrokken is, of de hartvariant van de ziekte van Fabry, is de leukocyt alfa-Gal A-activiteit gewoonlijk laag maar detecteerbaar, terwijl bij patiënten met de klassieke ziekte van Fabry de enzymactiviteit mogelijk niet detecteerbaar is. Deze enzymtest zal ongeveer 50% van de gevallen van de ziekte van Fabry niet detecteren bij vrouwen die slechts één kopie van het gemuteerde gen hebben en zal mogelijk geen gevallen detecteren bij mannen met varianten van de ziekte van Fabry. Genetisch onderzoek is echter in alle gevallen nog steeds aan te raden om zoveel mogelijk informatie vast te stellen.
Genetische test
Analyse van het alpha-Gal A-gen voor mutaties wordt uitgevoerd om de diagnose van de ziekte van Fabry bij zowel mannen als vrouwen te bevestigen. Routinematige genetische analyse kan een mutatie of sequentievariant detecteren bij meer dan 97% van de mannen en vrouwen met abnormale alfa-Gal A-activiteit. Tot op heden zijn honderden verschillende mutaties in het alfa-Gal A-gen gevonden.
Biopsie
Biopsie van het hart is over het algemeen niet vereist bij mensen met hartproblemen die verband houden met de ziekte van Fabry. Dit kan echter soms worden gedaan als er problemen zijn met de linkerventrikel van het hart en de diagnose onbekend is. In deze gevallen zouden pathologen zoeken naar tekenen van glycosfingolipide-afzetting op cellulair niveau. In sommige gevallen kan een biopsie van andere weefsels worden gemaakt, zoals de huid of de nieren. In zeer zeldzame gevallen is de ziekte van Fabry incidenteel gediagnosticeerd wanneer artsen biopsieën hebben uitgevoerd op zoek naar oorzaken van orgaanfalen (meestal nierfalen).
Behandeling
Er zijn verschillende behandelingen die voor de ziekte van Fabry worden gebruikt, waaronder enzymvervangingstherapie - nu is er zelfs een nieuwer medicijn op de markt dat is ontworpen om het enzym in het lichaam te stabiliseren.
Enzymvervangende therapie
Alfa-galactosidase A (alfa-Gal A) is het enzym dat een tekort heeft bij patiënten met de ziekte van Fabry, en de behandeling van patiënten met de ziekte omvat voornamelijk het vervangen van dit ontbrekende of deficiënte enzym.
Mannen met de klassieke ziekte van Fabry krijgen vaak een enzymvervangende therapie vanaf hun kindertijd of zodra ze worden gediagnosticeerd, zelfs als de symptomen nog niet zijn begonnen.
Vrouwelijke dragers en mannen met de atypische ziekte van Fabry, of de latere types van de ziekte van Fabry, voor wie een solide niveau van enzymactiviteit behouden blijft, kunnen baat hebben bij enzymvervanging als de ziekte van Fabry klinisch vorm begint te krijgen, dat wil zeggen, als het enzym verminderd is. activiteit beïnvloedt het hart, de nieren of het zenuwstelsel. Hedendaagse richtlijnen stellen dat enzymvervanging moet worden overwogen en passend is zodra er aanwijzingen zijn voor beschadiging van de nieren, het hart of het centrale zenuwstelsel als gevolg van de ziekte van Fabry, zelfs bij afwezigheid van andere typische Fabry-symptomen.
Er zijn twee verschillende producten beschikbaar voor enzymvervanging, en beide lijken even goed te werken, hoewel ze in studies niet naast elkaar zijn vergeleken: agalsidase alfa (Replagal) en agalsidase bèta (Fabrazyme), intraveneuze geneesmiddelen die elke keer moeten worden toegediend. twee weken.
Pediatrische richtlijnen noemen het belang van vroege enzymvervangingstherapie bij kinderen met de ziekte van Fabry, en benadrukken dat een dergelijke therapie moet worden overwogen bij mannen met de klassieke ziekte van Fabry voordat ze volwassen zijn, zelfs als ze geen symptomen vertonen.
Andere behandelingen
Mensen met de ziekte van Fabry worden behandeld voor problemen met hun nieren, hart en zenuwstelsel, en voor andere complicaties van door de ziekte van Fabry veroorzaakte schade aan weefsels.
Van een nieuwer medicijn, migalastat (Galafold), is aangetoond dat het sommige aspecten van het beloop van de ziekte van Fabry helpt bij een subgroep van patiënten met 'geschikte' mutaties. Het medicijn werkt door het disfunctionele alfa-Gal A-enzym van het lichaam te stabiliseren, waardoor het zijn weg naar het lysosoom kan vinden en normaler kan werken bij patiënten met geschikte mutaties. Galafold is het eerste orale medicijn waarvan is aangetoond dat het nuttig is bij sommige mensen met de ziekte van Fabry, en vanaf 10 augustus 2018 heeft de FDA eindelijk Galafold goedgekeurd voor geschikte patiënten met de ziekte van Fabry. Er is een test die bepaalt of het defecte enzym van een persoon al dan niet kan worden geholpen door Galafold.
Een woord van Verywell
Het is belangrijk om te weten dat de ziekte van Fabry zeer zeldzaam is, maar er wordt ook vaak een verkeerde diagnose gesteld, gezien het brede scala aan niet-specifieke tekenen en symptomen. Omdat de ziekte van Fabry zo zeldzaam is, denken artsen er in de dagelijkse praktijk misschien niet meteen aan.
Er is een oud gezegde in de trant van het volgende: als je hoefslagen hoort, denk dan aan paarden, niet aan zebra's. Een zebra, in Amerikaans medisch jargon, verwijst naar het stellen van een exotische diagnose wanneer ook een eenvoudige, meer algemene diagnose past. Bij patiënten met de ziekte van Fabry is het dan ook niet verrassend dat een eerste of twee verkeerde diagnoses met een andere aandoening vaak voorkomen. In onderzoeken over dit onderwerp is een breed scala van aanvankelijk overwogen diagnoses bij patiënten met de ziekte van Fabry gemeld.