Inhoud
- Combinatie van gerichte therapie en immunotherapie
- Gerichte therapie (BRAF-remmer en MEK-remmer)
- Immunotherapie
- Uitdagingen bij het vergelijken van gerichte therapie en immunotherapie
- Triplet-therapie
- Toepassingen
Hoewel zowel gerichte therapie (BRAF- en MEK-remmers) als immunotherapie (checkpoint-remmers) de overleving significant hebben verbeterd, zijn er voor- en nadelen aan elke benadering waarmee rekening moet worden gehouden bij het kiezen van een behandeling.
BRAF-mutaties bij kankerCombinatie van gerichte therapie en immunotherapie
Triplet-therapie, of het combineren van twee gerichte therapiegeneesmiddelen met een immunotherapie-medicijn voor melanoom, is een mogelijk antwoord op een zeer uitdagende beslissing waarmee mensen te maken krijgen bij de diagnose metastatisch of lokaal gevorderd inoperabel melanoom.
Deze twee relatief nieuwe vorderingen in de behandeling van melanoom hebben de overleving aanzienlijk verlengd, maar beide hebben hun eigen voor- en nadelen.
Vroege onderzoeken die waren ontworpen om de twee benaderingen te combineren, waren niet succesvol (er waren te veel bijwerkingen), maar vier recente klinische onderzoeken hebben nu aangetoond dat de combinatie de resultaten kan verbeteren met meer dan een van de benaderingen alleen, en met beheersbare bijwerkingen.
Voordat we de mogelijke voordelen en risico's bespreken van het combineren van gerichte therapie met immunotherapie voor melanoom, is het nuttig om deze twee benaderingen afzonderlijk te bekijken met betrekking tot hun eigen voordelen en risico's.
Veel mensen moeten nog een keuze maken tussen deze behandelingen, en zelfs voor degenen die voor combinatietherapie kiezen, is het nuttig om de voordelen en risico's van de afzonderlijke geneesmiddelen te kennen.
Gerichte therapie (BRAF-remmer en MEK-remmer)
Hoewel sommige kankers veel genetische veranderingen hebben die de groei van de tumor "aandrijven", hebben sommige kankers specifieke genmutaties of andere genomische veranderingen die primair verantwoordelijk zijn voor de groei van de tumor. Genen coderen voor eiwitten, en deze eiwitten werken op hun beurt als signalen om de groei van de tumor te stimuleren.
Geneesmiddelen die zich richten op deze specifieke eiwitten of routes bij de groei van kanker, worden gerichte therapieën genoemd, en aangezien ze interfereren met de route die ervoor zorgt dat de kanker groeit, kunnen ze de groei ervan vaak (althans tijdelijk) stoppen.
Omdat gerichte therapieën zich richten op specifieke routes, werken ze meestal voor een groot aantal mensen met tumoren die een bepaalde mutatie bevatten. Door dit mechanisme hebben ze meestal ook minder bijwerkingen dan behandelingen zoals chemotherapie.
Gerichte therapie voor mensen met BRAF V600-positief melanoom omvat het gebruik van zowel een BRAF-remmer als een MEK-remmer. Terwijl voor de meeste mensen resistentie ontstaat, is de tijd totdat resistentie ontstaat langer wanneer de combinatie wordt gebruikt. Het lijkt contra-intuïtief, maar de incidentie van bijwerkingen is eigenlijk lager bij mensen die een combinatie van de twee remmers krijgen in plaats van alleen een BRAF-remmer.
Gerichte therapiemedicijnen vertragen of stoppen de groei van een kanker, maar genezen een kanker niet (op zeldzame uitzonderingen na). Als de medicatie wordt gestopt, begint de kanker weer te groeien.
Voor-en nadelen
Een duidelijk voordeel van gerichte therapie boven immunotherapie (waarbij een keuze tussen beide gemaakt moet worden) is dat gerichte therapieën bij een groter deel van de mensen werken.
Het grootste nadeel van gerichte therapie is dat resistentie zich in de loop van de tijd ontwikkelt (meestal binnen negen maanden tot twaalf maanden na het starten van de medicijnen). In tegenstelling tot immunotherapie moeten de medicijnen langdurig worden voortgezet om effectief te zijn, en dit kan erg duur zijn.
Enkele recente onderzoeken suggereren dat duurzame reacties (reacties op de lange termijn) soms mogelijk zijn met alleen gerichte therapie. Dat gezegd hebbende, merkt een onderzoek uit 2020 op dat tot 20% van de mensen duurzame reacties (reacties die langer dan vijf jaar duren) hebben met deze medicijnen.
Een studie uit 2019 waarin de combinatie van Tafinlar (dabrafenib) en Mekinist (trametinib) over een periode van vijf jaar wordt onderzocht. Het ontdekte dat ongeveer een derde van de mensen met een BRAF V600E- of V600K-mutatie een langetermijnvoordeel van de medicijnen had.
Om deze weerstand te overwinnen, hebben onderzoekers zowel gekeken naar de mogelijkheid om een immunotherapie-medicijn toe te voegen (hieronder) als om andere gebieden in het pad te blokkeren.
Gerichte therapiemedicijnen
Er zijn een aantal verschillende BRAF- en MEK-remmers, en dit kan verwarrend zijn als we kijken naar de mogelijke combinatieopties.
Momenteel beschikbare BRAF-remmers zijn onder meer:
- Zelboraf (vemurafenib): dit was het eerste medicijn dat in 2011 werd goedgekeurd voor BRAF V600E-mutaties.
- Tafinlar (dabrafenib): Tafinlar werd in 2013 goedgekeurd (in combinatie met Mekinist) voor zowel V600 E- als V600K-mutaties.
- Braftovi (encorafenib)
MEK-remmers zijn onder meer:
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (cobimetinib)
- Mektovi (binimetinib)
Immunotherapie
Immunotherapie is een benadering van kanker waarbij het immuunsysteem of de principes van het immuunsysteem worden gebruikt om kanker te behandelen.
Er zijn veel soorten immunotherapie, waarbij checkpoint-remmers de categorie zijn die momenteel wordt gebruikt om melanoom te behandelen. Deze medicijnen werken door in wezen ons eigen immuunsysteem 'af te remmen', zodat ze kankercellen kunnen bestrijden. Ons immuunsysteem weet hoe het kanker moet bestrijden, maar kankers hebben manieren gevonden om zich te "verbergen" voor het immuunsysteem, soms door normale cellen in het lichaam (de micro-omgeving van de tumor) te rekruteren om te helpen.
Voor-en nadelen
Een voordeel van checkpoint-remmers ten opzichte van gerichte therapie is de kans dat een persoon een langdurige / blijvende reactie op de medicatie zal hebben (wat een duurzame respons wordt genoemd). Hoewel het niet synoniem is met genezing, betekent een duurzame reactie dat voor sommige mensen de groei van hun kanker gedurende een lange periode onder controle zal worden gehouden; misschien wel vele jaren.
Bovendien, en in tegenstelling tot de meeste behandelingen voor kanker, kan het voordeel aanhouden lang nadat de medicatie is gestopt (hoewel het nog steeds onzeker is wanneer de medicatie moet worden gestopt). Dit zou in theorie op de lange termijn goedkoper kunnen zijn. Er is ook het potentieel, hoewel het te vroeg is om te weten, dat sommige mensen die met deze medicijnen worden behandeld, kunnen worden genezen. De reden is dat de medicijnen ervoor kunnen zorgen dat het lichaam een immuunrespons opbouwt tegen een kanker die aanhoudt lang nadat de medicijnen zijn verwijderd.
Een groot nadeel is dat er minder mensen reageren op immunotherapie (checkpointremmers).
Medicijnen voor immunotherapie
Enkele checkpoint-remmers die zijn gebruikt bij melanoom zijn:
- Imfinzi (atezolizumab)
- Yervoy (ipilimumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- PDR-001 (spartalizumab)
Uitdagingen bij het vergelijken van gerichte therapie en immunotherapie
Het is belangrijk op te merken dat het moeilijk is om onderzoeken die naar gerichte therapieën kijken, te vergelijken met alleen immunotherapieën. Studies die naar het effect van immunotherapie-medicijnen op melanoom kijken, kijken vaak naar iedereen die deze medicijnen gebruikt, of ze nu een BRAF-mutatie hebben of niet. Studies die naar gerichte therapie kijken, omvatten alleen mensen met tumoren met BRAF-mutaties.
Omdat melanomen die BRAF-mutaties bevatten, meestal een andere prognose hebben dan melanomen die dat niet doen, kunnen deze onderzoeken niet rechtstreeks worden vergeleken.
Zal kanker ooit genezen worden?Triplet-therapie
Hoewel vroege pogingen om deze twee vormen van therapie te combineren niet succesvol waren (te veel bijwerkingen), hebben recentere onderzoeken uitgewezen dat de combinatie soms de overleving kan verbeteren met redelijke bijwerkingen.
Vier afzonderlijke klinische onderzoeken met verschillende combinaties zijn opmerkelijk:
- Een klinische proef met Imfinzi, Zelboraf, en Cotellic. Er waren 39 patiënten ingeschreven.
- Een klinische proef met spartalizumab, Tafinlar,en Mekinist. Het had 36 patiënten ingeschreven.
- Een klinische proef met Keytruda, Tafinlar,en Mekinist. Er waren 15 mensen ingeschreven.
- Bij een klinische proef (volgend op de bovenstaande proef) werden twee groepen ingeschreven. Een gebruikt Keytruda, Tafinlar, en Mekinist en de andere ontving Tafinlar, Mekinist, en een placebo (60 personen).
Over het algemeen waren de responspercentages (63% tot 75%) met de combinatie van behandelingen hoger dan zou worden verwacht met immunotherapie alleen. De responspercentages varieerden in verschillende onderzoeken, maar liggen over het algemeen rond de 75% bij gerichte therapie en 33% tot 40% bij immuuntherapie.
De mediane responsduur (hoe lang de respons duurde) was langer dan gewoonlijk wordt gezien met gerichte therapie of immunotherapie alleen en een aanzienlijk aantal mensen had een duurzame respons die aanhield op het moment dat het onderzoek werd gepubliceerd.
In één onderzoek was het objectieve responspercentage bijvoorbeeld 71,8%, de mediane responsduur was 17,4 maanden en bleef 39,3% van de mensen op het medicijn reageren toen het onderzoek werd gepubliceerd (het onderzoek wordt voortgezet als een fase III-studie) .
In de studie waarin combinatietherapie werd vergeleken met gerichte therapie plus een placebo, waren er betere resultaten. De mediane progressievrije overleving was ongeveer zes maanden langer.
Mechanisme
In plaats van simpelweg een voordeel te zijn van meer medicijnen, wordt gedacht dat het combineren van deze therapieën synergetisch kan zijn.
De gerichte therapieën kunnen bijvoorbeeld helpen voorkomen dat de kanker zich verspreidt, terwijl het immunotherapie-medicijn het immuunsysteem stimuleert om aanwezige kankercellen aan te vallen. Er zijn aanwijzingen dat dit het geval is, met tumoren bij mensen die triplettherapie hebben gekregen, met gemiddeld meer T-cellen in hun tumoren (BRAF-remmers kunnen het vermogen van T-cellen die door immunotherapie zijn geprimed om de tumor te penetreren, vergroten).
Er zijn ook mechanismen die hier gedetailleerd moeten worden besproken, zoals hoe de combinatie het gebied rond de tumor (de micro-omgeving van de tumor) en immuunbewaking kan beïnvloeden.
Toepassingen
Triplet-therapie is nog steeds in onderzoek, hoewel actieve klinische onderzoeken gaande zijn en het gebruik in de nabije toekomst veel wijdverspreider kan worden.
Triplet-therapie is bedoeld voor mensen met gemetastaseerd of inoperabel (lokaal gevorderd) melanoom en zal waarschijnlijk worden goedgekeurd als eerstelijnsbehandeling. Het mag alleen worden gebruikt voor mensen met BRAF-positief melanoom (ongeveer 50% van de mensen met gemetastaseerd melanoom), omdat BRAF-remmers de groei van tumoren die geen BRAF-mutaties bevatten, daadwerkelijk kunnen verhogen.
Bepaalde klinische onderzoeken voor triplettherapie hebben vaak specifieke vereisten waaraan moet worden voldaan om deel te nemen, zoals een algemeen goede gezondheid (een goede prestatiestatus hebben), en meer.
Testen
Testen op BRAF-mutaties kan worden gedaan via een weefselmonster (van een biopsie) of via een bloedmonster (vloeibare biopsie). Elke methode heeft voor- en nadelen en in sommige gevallen raden oncologen aan om beide te testen, indien mogelijk.
Er zijn twee concepten die vaak verwarrend zijn voor mensen die gerichte therapie overwegen. Een daarvan is heterogeniteit, of hoe tumoren kunnen verschillen in verschillende regio's. Een melanoom kan bijvoorbeeld BRAF-positief zijn in de ene regio en negatief in een andere.
Een ander uitdagend concept is onenigheid, of hoe tumoren in de loop van de tijd kunnen veranderen. Een tumor die aanvankelijk BRAF-negatief is, kan BRAF-positief worden wanneer deze zich ontwikkelt of zich verspreidt. Kankers veranderen voortdurend en ontwikkelen nieuwe mutaties, waaronder enkele die de groei van de kanker stimuleren.
Voordat u triplet-therapie gebruikt
Voordat u triplettherapie gaat gebruiken, is het belangrijk om zowel de mogelijke risico's als voordelen voor u als individu te begrijpen. In klinische onderzoeken en met nieuw goedgekeurde geneesmiddelen moet u ook begrijpen dat soms of zeldzame bijwerkingen van de therapie nog niet zijn waargenomen. Postmarketingbewaking van medicijnen brengt soms bijwerkingen aan het licht die niet eerder waren gezien of voorspeld.
Medicijnen en doses
De doses en het medicatieschema zullen variëren afhankelijk van de specifieke combinatie van gebruikte medicijnen. Zoals opgemerkt, worden er verschillende combinaties van BRAF / MEK-remmers en immunotherapie-geneesmiddelen geëvalueerd.
BRAF- en MEK-remmers worden oraal ingenomen, waarbij de meest voorkomende medicijnen tweemaal daags op een lege maag worden gebruikt. Het is belangrijk om met uw arts te bespreken wat u moet doen als u per ongeluk een dosis overslaat. Checkpoint-remmers worden intraveneus toegediend in een infusiecentrum.
Bijwerkingen
De specifieke bijwerkingen die u kunt verwachten, zijn afhankelijk van de specifieke medicijnen die u wordt voorgeschreven.
- Bijwerkingen van BRAF / MEK-remmers zijn onder meer verdikking van de huid en huiduitslag, diarree, koorts, koude rillingen, gewrichtspijn en vermoeidheid.
- De meest voorkomende bijwerkingen van checkpointremmers zijn onder meer ontsteking (van de longen, huid, maagdarmkanaal en meer) en endocriene problemen (zoals hypothyreoïdie).
Enigszins verrassend, heeft de combinatie van een BRAF-remmer en een MEK-remmer de neiging om minder bijwerkingen te veroorzaken dan elk van de medicijnen die alleen worden gebruikt
Waarschuwingen en interacties
Bij oudere mensen is het risico op bijwerkingen met BRAF-remmers verhoogd, en mensen ouder dan 75 jaar moeten zeer nauwlettend worden gevolgd.
BRAF-remmers mogen niet worden gebruikt door mensen met tumoren die geen BRAF-mutaties bevatten, aangezien deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een snellere groei van de kanker.
Een woord van Verywell
Er is aanzienlijke vooruitgang geboekt bij de behandeling van gemetastaseerd melanoom met zowel gerichte therapie als immunotherapie, en nu suggereren combinaties van deze behandelingen nog grotere verbeteringen in de overleving. Omdat behandelingen dit snel veranderen, kan het echter een uitdaging zijn om up-to-date informatie te vinden om u te helpen bij het nemen van beslissingen.
Het is belangrijk om veel vragen te stellen. Het kan ook nuttig zijn om een second opinion te krijgen bij een kankercentrum met artsen die alleen in melanoom gespecialiseerd zijn. Online verbinding maken met de gemeenschap van uitgezaaide melanoomkanker kan ook van onschatbare waarde zijn en een bron van ondersteuning, zelfs als u het laatste nieuws over uw ziekte leert.