Inhoud
Ureumcyclusstoornissen zijn een groep verwante genetische aandoeningen die in de eerste paar dagen van het leven ernstige neurologische symptomen kunnen veroorzaken. In minder ernstige gevallen verschijnen de symptomen later in de kindertijd of op volwassen leeftijd. De ernst varieert, mede afhankelijk van de exacte genetische mutatie die erbij betrokken is. Deze zeldzame en levensbedreigende aandoeningen veroorzaken vaak langdurige hersenbeschadiging en verstandelijke beperking. De diagnose en behandeling van deze aandoeningen zijn de afgelopen jaren echter verbeterd.De ureumcyclus
De chemie van de ureumcyclus kan behoorlijk intimiderend zijn. Het belangrijkste idee is echter dat de ureumcyclus een biochemisch proces in meerdere stappen is dat het lichaam gebruikt om bepaalde afvalproducten te verwijderen. Het lichaam moet regelmatig eiwitten afbreken. Deze kunnen afkomstig zijn van overtollig eiwit dat via voedsel wordt ingenomen, of als eiwit uit oude cellen van het lichaam die moeten worden vervangen.
Wanneer eiwitten in het lichaam worden afgebroken, creëren ze een afvalstof die ammoniak wordt genoemd. Het probleem met ammoniak is dat het behoorlijk giftig is en moeilijk veilig kan worden uitgescheiden. Het lichaam heeft dus een proces dat de ureumcyclus wordt genoemd en dat ammoniak omzet in een minder giftige chemische stof, ureum genaamd. Dit vindt voornamelijk plaats in de lever. Hier katalyseren verschillende gespecialiseerde eiwitten een reeks reacties die uiteindelijk resulteren in de vorming van ureum. Van daaruit komt ureum vrij in de bloedbaan. Uiteindelijk reist het naar de nieren, waar het via de urine het lichaam verlaat.
Ureumcyclusstoornissen
Ureumcyclusstoornissen ontstaan wanneer een van de hulpeiwitten die bij dit proces nodig zijn, niet zo goed werkt. Het probleem kan zijn met een enzym of met een speciaal eiwit dat materialen in en uit kleinere delen van de cel transporteert. Dit gebeurt vanwege een erfelijk genetisch defect.
Bij een ureumcyclusstoornis begint ammoniak zich in het lichaam op te hopen tot toxische niveaus, omdat het normaal niet via de ureumcyclus kan worden afgevoerd. Dit leidt tot de symptomen van deze aandoeningen.
Aangenomen wordt dat ureumcyclusstoornissen ongeveer één op de 35.000 zuigelingen treffen. Dit aantal is echter waarschijnlijk hoger als men rekening houdt met gedeeltelijke defecten. Ureumcyclusstoornissen vallen in een grotere categorie van ziekten die aangeboren stofwisselingsstoornissen worden genoemd.
Soorten
Erfelijke defecten in een van de volgende eiwitten kunnen ureumcyclusstoornissen veroorzaken:
- Carbamoylfosfaatsynthetase I (CPS1)
- Ornithine transcarbamylase (OTC)
- Argininobarnsteenzuursynthetase (ASS1)
- Argininobarnsteenzuurlyase (ASL)
- N-acetylglutamaat synthetase (NAGS)
- Arginase (ARG1)
- Ornithine translocase (ORNT1)
- Citrin
Ornithine-transcarbamylasedeficiëntie (OTC) is het meest voorkomende type.
In sommige gevallen kan een van deze eiwitten enige activiteit hebben, maar kan het veel minder effectief zijn dan normaal. In andere gevallen werkt het eiwit mogelijk helemaal niet. Dit maakt een verschil in de ernst van de symptomen van een persoon.
Symptomen
Stoornissen van de ureumcyclus veroorzaken meestal symptomen die de hersenen en het zenuwstelsel aantasten. De specifieke symptomen en ernst van ureumcyclusstoornissen variëren op basis van de ernst van het genetisch defect en het specifieke enzym dat erbij betrokken is. Sommige mensen hebben eiwitten die helemaal niet of extreem slecht werken. Een persoon met een van deze soorten defecten in de eerste vijf eiwitten zal ernstigere symptomen hebben van hun ureumcyclusstoornis. Dit omvat CPS1, OTC, ASS1, ASL en NAGS.
Bij mensen met ernstige ureumcyclusdefecten begint ammoniak zich op te bouwen in het lichaam tijdens de pasgeborene. Deze baby's zien er bij de geboorte normaal uit, maar worden al snel behoorlijk ziek. In de eerste paar dagen van hun leven beginnen deze baby's zwelling van de hersenen (hersenoedeem) te ontwikkelen. Dit is behoorlijk gevaarlijk, omdat het druk uitoefent op een deel van de hersenen dat de hersenstam wordt genoemd. Symptomen kunnen zeer snel ernstig worden. Deze kunnen zijn:
- Braken en niet eten
- Lage lichaamstemperatuur
- Groter dan normaal slapen
- Te langzaam of te snel ademen
- Epileptische aanvallen
- Abnormale spierstijfheid (neurologische 'houding' genoemd)
- Orgaanfalen
- Coma
- Ademstilstand
- Dood
Mensen bij wie de genetische afwijkingen niet zo ernstig zijn, hebben meestal pas maanden of jaren na de geboorte symptomen. Bij deze mensen wordt het ammoniakgehalte niet zo hoog, dus de symptomen zijn niet zo ernstig. Deze mensen kunnen de symptomen pas later in hun leven opmerken. Soms zijn deze symptomen subtiel en chronisch. Chronische symptomen kunnen bijvoorbeeld zijn:
- Migraine-achtige hoofdpijn
- Verstandelijk gehandicapt
- Leverproblemen
- Tremor of evenwichtsproblemen
- Slaapproblemen
- Psychische symptomen (zoals stemmingswisselingen, hyperactiviteit, agressiviteit)
- Breekbaar haar (vooral voor ASL)
Bepaalde soorten stress kunnen deze symptomen verergeren of nieuwe veroorzaken. Dit gebeurt wanneer het ammoniakgehalte extra verhoogd wordt. Een van de volgende situaties kan bijvoorbeeld symptomen veroorzaken:
- Ziekte
- Chirurgie
- Langdurig vasten
- Extreme inspanning
- Bevallen
Deze stressoren kunnen gevaarlijke zwelling van de hersenen en aanvullende symptomen veroorzaken, zoals de volgende:
- Verlies van eetlust
- Braken
- Lethargie
- Wanen en hallucinaties
- Epileptische aanvallen
- Coma en orgaanfalen
Diagnose
De diagnose begint met een zorgvuldige medische geschiedenis en een lichamelijk onderzoek. Dit omvat vragen over de familiegeschiedenis, inclusief sterfgevallen van zuigelingen en neurologische of psychiatrische problemen in het gezin. Uw arts wil een volledig begrip van de symptomen en alle mogelijke tekenen van de aandoening. Medisch testen is echter ook nodig om een ureumcyclusstoornis te diagnosticeren.
Elke keer dat een persoon onverklaarde neurologische of psychiatrische symptomen heeft, moeten artsen rekening houden met de mogelijkheid van verhoogde ammoniakspiegels (hyperammoniëmie genoemd). Baby's met dergelijke symptomen moeten hier onmiddellijk op worden getest. Hyperammoniëmie is een zeer belangrijk teken van een mogelijke ureumcyclusstoornis, hoewel het kan worden veroorzaakt door andere problemen, zoals leverfalen of andere genetische aandoeningen. In het begin kan een ureumcyclusstoornis worden aangezien voor sepsis, een overweldigende reactie van het lichaam op een of andere infectie. Bij een ureumcyclusstoornis is een dergelijke infectie echter niet aanwezig. Een verscheidenheid aan andere bloedonderzoeken kan ook worden gebruikt om een diagnose van een ureumcyclusstoornis te stellen.
Om de diagnose van een ureumcyclusstoornis te bevestigen, zijn genetische tests nodig. Dit kan worden gebruikt om te bewijzen dat er sprake is van een ureumcyclusstoornis en ook om het specifieke type stoornis te identificeren. Sommige van de ureumcyclusstoornissen zijn opgenomen in de standaard screeningstests voor pasgeborenen die alle zuigelingen bij de geboorte krijgen, dus hier kan een diagnose uit voortkomen. In deze tests worden echter niet alle ureumcyclusstoornissen gescreend.
Het is van cruciaal belang dat de diagnose zo snel mogelijk gebeurt. Dat komt omdat baby's die steeds vaker aan ammoniak worden blootgesteld, ernstigere hersenschade oplopen.
Behandeling
Wanneer een ureumcyclusstoornis voor het eerst wordt ontdekt, is het van cruciaal belang om de hoeveelheid ammoniak in het lichaam te verminderen. Enige vorm van dialyse is nodig om de hoeveelheid ammoniak in het bloed snel te verminderen. Het specifieke type dialyse dat wordt gebruikt, kan variëren op basis van de leeftijd van de patiënt, de mate van ziekte, beschikbaarheid en andere factoren. Een ECMO-pomp (extracorporale membraanoxygenatiepomp) die wordt gebruikt met een hemodialysemachine, is wellicht de snelste methode.
Er zijn ook verschillende behandelingen die kunnen worden gegeven om de uitscheiding van ammoniak te vergroten. Deze kunnen tijdens een crisis in hogere doses worden gegeven en in lagere doses als onderhoudstherapie. Een van die mogelijke behandelingen is natriumbenzoaat.
Afhankelijk van het specifieke type cyclusstoornis kunnen ook andere therapieën baat hebben. Carbamylglutamaat kan bijvoorbeeld zeer effectief zijn bij de behandeling van het NAGS-type ureumcyclusstoornis. Het aminozuur L-arginine is een ander voorbeeld van een therapie die gunstig is bij bepaalde soorten ureumcyclusstoornissen.
De behandeling omvat ook vaak diepgaande voedingsondersteuning. Het kan nodig zijn om de hoeveelheid eiwitinname voor een beperkte periode drastisch te verminderen. Op de lange termijn zullen patiënten een eiwitarm dieet moeten volgen. Ze hebben mogelijk ook specifieke suppletie nodig met specifieke aminozuren, vitamines en mineralen.
Levertransplantatie is ook een optie voor sommige mensen met ureumcyclusstoornissen. Dit kan de aandoening mogelijk volledig genezen. Eventuele permanente hersenschade die al is opgetreden, kan echter niet worden teruggedraaid met een levertransplantatie.
Personen met ureumcyclusstoornissen moeten worden gezien door een medisch deskundige die ervaring heeft met het behandelen en behandelen van deze aandoeningen, zoals een arts die gespecialiseerd is in genetische stofwisselingsziekten.
Prognose en beheer
Helaas overleven sommige zuigelingen met ernstige ureumcyclusstoornissen de eerste paar weken van hun leven niet. Met een snelle diagnose en betere behandelingen voor ureumcyclusstoornissen is de overleving van getroffen zuigelingen echter dramatisch verbeterd.
Een groot percentage zuigelingen zal ontwikkelingsachterstanden en mentale retardatie hebben. Tenzij er een levertransplantatie plaatsvindt, kunnen terugkerende crises met verhoogde ammoniak worden veroorzaakt door ziekte of andere stressfactoren. Het is belangrijk dat er een plan wordt opgesteld om mogelijke triggers van verhoogde ammoniak aan te pakken. Deze periodes van verhoogde ammoniak kunnen levensgevaarlijk zijn voor elke persoon met een ureumcyclusstoornis, zelfs als hun ziekte meestal goed wordt beheerd.
Genetica
Behalve bij OTC worden de ureumcyclusstoornissen op autosomaal recessieve wijze overgeërfd. Dat betekent dat een getroffen baby een aangetast gen moet krijgen van zowel zijn moeder als vader. Als een getroffen kind uit een stel is geboren, is er een kans van 25% dat hun toekomstige kind ook een ureumcyclusstoornis heeft.
In tegenstelling tot de vormen van ureumcyclusstoornis, volgt OTC X-gebonden overerving. Dat betekent dat het aangetaste gen zich op het X-chromosoom bevindt (waarvan vrouwen er twee hebben en mannen er één). Daarom komt OTC vaker voor bij mannen dan bij vrouwen, en mannen hebben meestal meer ernstige symptomen.
Vrouwtjes met één aangetaste kopie van het OTC-gen hebben vaak helemaal geen of slechts zeer milde symptomen. Een aanzienlijke minderheid van deze vrouwen heeft echter ooit in hun leven een periode van verhoogde ammoniak. Een vrouw met één aangetast OTC-gen heeft een kans van 50% dat haar potentiële zoon een ureumcyclusstoornis heeft.
Veel mensen vinden het nuttig om met een genetisch consulent te praten als ze weten dat ureumcyclusstoornissen een risico vormen in hun gezin. Prenatale tests zijn beschikbaar voor ureumcyclusstoornissen. In sommige gevallen kunnen paren ervoor kiezen om een zwangerschap te beëindigen als bij een kind prenataal een ernstige vorm van een ureumcyclusstoornis wordt vastgesteld.
Een woord van Verywell
Het kan overweldigend zijn om te horen dat uw kind een ernstige genetische ziekte heeft. Patiënten worden vaak gediagnosticeerd met ureumcyclusstoornissen wanneer ze behoorlijk ziek zijn en acuut medisch ingrijpen nodig hebben. Weet dat je niet de enige bent. Via sociale media is het gemakkelijk om in contact te komen met andere gezinnen die iets soortgelijks hebben meegemaakt. Uw medisch team zal u helpen bij het doorlopen van elk aspect van het besluitvormingsproces.