Inhoud
- Waarom het hogere risico op kanker?
- Hoe hoog is het risico?
- Wat zijn de betrokken kernkankers?
- Hoe wordt het Li-Fraumeni-syndroom gedefinieerd?
- Beheer van kankers
- Screening en bewaking
- Het risico op borstkanker aanpakken
- Andere risico's op kanker aanpakken
- Andere vormen van screening en bewaking
Het syndroom werd voor het eerst herkend in verschillende families die op jonge leeftijd een grote verscheidenheid aan verschillende kankers ontwikkelden, vooral sarcomen. Bovendien leken familieleden in de loop van hun leven meer kans te hebben op het ontwikkelen van meerdere, nieuwe en verschillende kankers. Frederick Li en Joseph Fraumeni, Jr, waren artsen die voor het eerst over deze bevindingen rapporteerden in 1969, en zo kreeg LFS zijn naam.
Waarom het hogere risico op kanker?
Mensen met het Li-Fraumeni-syndroom hebben een hoger risico op kanker omdat ze een zogenaamde kiembaanmutatie hebben geërfd in een belangrijk gen genaamd TP53.
Een kiembaanmutatie is een genetische verandering die heeft plaatsgevonden in de kiembaan van de ouders van het getroffen individu, dat wil zeggen dat er aanvankelijk een mutatie optreedt in de cellen in de eierstokken of teelballen die aanleiding geven tot eicellen en sperma. Mutaties in deze cellen zijn de enige soorten mutaties die direct aan het nageslacht kunnen worden doorgegeven op het moment van conceptie, wanneer het ei en het sperma samenkomen om een zygote te vormen. Aldus zullen kiembaanmutaties elke cel in het lichaam van het nieuwe nageslacht aantasten; daarentegen ontwikkelen somatische mutaties zich ergens bij een individu op een bepaald moment na conceptie, of veel, veel later, en ze hebben invloed op een variabel aantal cellen in het lichaam.
De belangrijkste kiemlijnmutaties in families met LFS zijn die die de functie van het TP53-gen beïnvloeden. In de wereld van kankeronderzoek is het TP53-gen zo cruciaal dat het de 'bewaker van het genoom' wordt genoemd.
TP53 is een tumoronderdrukkend gen, dat wil zeggen, het is een gen dat een cel beschermt tegen één stap op weg naar kanker. Wanneer dit gen zodanig muteert dat het niet werkt zoals het bedoeld is, of dat zijn functie sterk wordt verminderd, kan de cel kanker ontwikkelen, vaak in combinatie met andere genetische veranderingen. Testen opTP53 kiembaanmutaties werden voor het eerst ontwikkeld in 1990 toen het verband tussen p53 en LFS werd bevestigd. Sindsdien zijn bijna 250 mutaties in deTP53 gen zijn gedetecteerd.
Een mutatie in een ander gen, hCHK2, is ook in verband gebracht met LFS, maar de betekenis ervan is onduidelijk. Het hCHK2-gen is een tumorsuppressorgen dat wordt geactiveerd als reactie op DNA-schade. Slechts een klein aantal families draagt deze mutatie en de getroffenen hebben een vergelijkbare reeks maligniteiten als die met de TP53-mutaties.
Hoe hoog is het risico?
Er wordt geschat dat een persoon met LFS in het algemeen een kans van 50% heeft om kanker te ontwikkelen op de leeftijd van 40 jaar en zelfs 90% op de leeftijd van 60 jaar.Als u LFS heeft, hangt uw individuele risico gedeeltelijk af van het feit of u een man of een vrouw bent, waarbij vrouwen over het algemeen een hoger risico lopen dan mannen.
Als je kijkt naar het levenslange risico op kanker bij mannen en vrouwen met LFS op de leeftijd van 50, dan is het risico op het ontwikkelen van kanker als volgt verdeeld: 93% voor vrouwen en 68% voor mannen. Als ze kanker krijgen, hebben vrouwen ook de neiging om die kanker op jongere leeftijd te krijgen: gemiddeld 29 jaar, tegenover 40 jaar bij mannen.
Volgens het onderzoek van Mai en collega's is het hogere risico bij vrouwen voornamelijk te wijten aan vroeg optredende borstkanker. Deze onderzoekers ontdekten ook dat bij vrouwen die positief testten op TP53-mutaties, borstkanker verreweg de meest voorkomende maligniteit was. De cumulatieve incidentie van borstkanker was ongeveer 85% op de leeftijd van 60. In dezelfde studie nam het risico op borstkanker significant toe tijdens de 20-er jaren van de vrouw, wat bevestigt dat borstkankerscreening vanaf 20 jaar een goede praktijk is bij vrouwen met LFS.
Dit risiconiveau voor TP53-mutaties is vergelijkbaar met het risico dat wordt waargenomen bij vrouwen met kiembaanmutaties in BRCA1 en BRCA2 - deze genen werden steeds belangrijker met populaire berichtgeving over genetische testen van BRCA1 / 2-mutaties en preventieve borstamputaties (door beroemdheden zoals Angelina Jolie).
Wat zijn de betrokken kernkankers?
Elke vorm van kanker kan zich op elk moment bij elk individu ontwikkelen. Het is echter bekend dat mensen met LFS vroege kankerdiagnoses hebben en een hoog levenslange risico op verschillende 'kern'-soorten kanker, waaronder de volgende:
- Osteosarcoom-de meest voorkomende vorm van kanker die in de botten begint
- Weke delen sarcomen-een type kanker dat ontstaat uit bepaalde weefsels, zoals vet, spieren, zenuwen, bindweefsel, bloedvaten of diep huidweefsel
- Borstkanker met vroege aanvang
- Hersentumors
- Leukemie-een kanker van de bloedvormende cellen
- Bijnierschorscarcinoom-een kanker van de bijnierschors, de buitenste laag van de bijnieren. De bijnieren liggen bovenop de nieren en spelen een belangrijke rol bij verschillende hormonale functies.
In een studie van Kleihues uit 1997 was osteosarcoom het meest voorkomende sarcoom bij LFS, overeenkomend met 12,6% van de gevallen, gevolgd door hersentumoren (12%) en wekedelensarcomen (11,6%). Van de wekedelensarcomen worden rabdomyosarcomen (RMS) het vaakst geïdentificeerd. Andere minder frequente sarcomen die zijn gemeld zijn fibrosarcomen (die niet langer als een echte entiteit worden beschouwd), atypische fibroxanthomen, leiomyosarcomen, orbitale liposarcomen, spoelcelsarcomen en ongedifferentieerde pleomorfe sarcomen. Hematologische neoplasmata of bloedkankers (zoals acute lymfoblastische leukemie en Hodgkin-lymfoom) en adrenocorticale carcinomen kwamen voor met een frequentie van respectievelijk 4,2 en 3,6%.
Omdat er meer families met genetische mutaties die kenmerkend zijn voor LFS zijn geïdentificeerd, zijn er veel meer kankers bij betrokken.
Het LFS-kankerspectrum is uitgebreid met melanoom-, long-, maagdarmkanaal-, schildklier-, eierstok- en andere kankers.
Op basis van traditionele beoordelingen lijkt het risico op het ontwikkelen van wekedelensarcoom en hersenkanker het grootst te zijn in de kindertijd, terwijl het risico op osteosarcoom het hoogst kan zijn tijdens de adolescentie, en het risico op borstkanker bij vrouwen aanzienlijk toeneemt rond de leeftijd van 20 jaar en doorgaat tot op latere leeftijd volwassenheid. Deze statistieken zijn echter aan verandering onderhevig, aangezien de praktijken van het testen op genen met aanleg voor kanker zich hebben ontwikkeld.
Hoe wordt het Li-Fraumeni-syndroom gedefinieerd?
Er zijn verschillende criteria en definities voor dit syndroom. Sommige zijn meer inclusief dan andere. Klassieke LFS is de meest beperkende definitie, aangezien het een sarcoomdiagnose vereist vóór de leeftijd van 45 jaar, terwijl daaropvolgende definities, zoals de Chompret-criteria, probeerden de zich ontwikkelende wetenschappelijke kennis over tumortypen en over de leeftijd bij diagnose in te vouwen.
Klassieke LFS-criteria:
- U wordt gediagnosticeerd met een sarcoom (een kankertype dat cellen omvat die afkomstig zijn van spieren / skelet / gewrichten / vet) vóór de leeftijd van 45 jaar en
- Een eerstegraads familielid (ouder, broer of zus of kind) bij wie kanker is vastgesteld vóór de leeftijd van 45 jaar en
- Een ander familielid in de eerste of tweede graad (inclusief tantes, ooms en meer) bij wie kanker is vastgesteld vóór de leeftijd van 45 jaar of een sarcoom is vastgesteld op elke leeftijd.
Li-Fraumeni-achtige (LFL) criteria:
- De LFL-criteria werpen een breder net met andere kankertypes en omvatten enkele familieleden die na de leeftijd van 45 zijn gediagnosticeerd, en er zijn twee verschillende definities in gebruik:
- Berkdefinitie: bij u de diagnose kanker of sarcoom bij kinderen, hersentumor of bijnierschorscarcinoom gediagnosticeerd vóór de leeftijd van 45 jaar en een familielid in de eerste of tweede graad met een typische Li-Fraumeni-kanker (sarcoom, borstkanker, hersentumor, bijnierschorscarcinoom of leukemie) op elke leeftijd en een familielid in de eerste of tweede graad met kanker vóór de leeftijd van 60 jaar.
- Definitie van aal: U hebt op elke leeftijd 2 familieleden in de eerste of tweede graad met Li-Fraumeni-gerelateerde maligniteiten (sarcoom, borstkanker, hersentumor, leukemie, bijniertumor, melanoom, prostaatkanker, pancreaskanker).
Chompret criteria:
- U heeft een tumor die behoort tot het Li-Fraumeni-tumorspectrum (wekedelensarcoom, osteosarcoom, premenopauzale borstkanker, hersentumor, bijnierschorscarcinoom, leukemie of bronchoalveolaire longkanker) vóór de leeftijd van 46 jaarenten minste één familielid in de eerste of tweede graad met een Li-Fraumeni-tumor (behalve borstkanker, als u borstkanker heeft) vóór de leeftijd van 56 jaar of met meerdere tumorenof
- U heeft meerdere tumoren (behalve meerdere borsttumoren), waarvan er 2 tot het Li-Fraumeni-tumorspectrum behoren en de eerste optrad vóór de leeftijd van 46 jaarof
- U heeft de diagnose bijnierschorscarcinoom of plexus choroïdumtumor, ongeacht uw familiegeschiedenis.
Volgens de beoordeling van LFS door Schneider en collega's, heeft ten minste 70% van de individuen die klinisch gediagnosticeerd zijn (dat wil zeggen, met behulp van definities zoals die hierboven) een identificeerbare schadelijke kiembaanmutatie in het TP53-tumorsuppressorgen.
Beheer van kankers
Als een persoon met LFS kanker ontwikkelt, wordt routinematige kankerbehandeling aanbevolen, met uitzondering van borstkanker, waarbij borstamputatie in plaats van lumpectomie wordt aanbevolen om het risico op een tweede borstkanker te verkleinen en ook om bestralingstherapie te vermijden.
Degenen met LFS wordt geadviseerd om bestralingstherapie waar mogelijk te vermijden om het risico op secundaire stralingsgeïnduceerde maligniteiten te beperken. Wanneer straling echter medisch noodzakelijk wordt geacht om de overlevingskans van een bepaalde maligniteit te verbeteren, mag deze naar goeddunken van de behandelende arts en patiënt worden gebruikt.
Screening en bewaking
Er is een groeiende roep om experts om consensus te bereiken over hoe gezinnen met FLS moeten worden gescreend en verzorgd. Hoewel de wetenschap snel evolueert, bestaat helaas nog geen consensus op alle gebieden.
De frequentie van schadelijk TP53 mutaties in de algemene populatie is onbekend en de werkelijke frequentie van FLS is onbekend. De schattingen lopen uiteen van 1 op 5.000 tot 1 op 20.000. Naarmate meer gezinnen TP53-tests ondergaan, kan de werkelijke prevalentie van LFS duidelijker worden.
Het risico op borstkanker aanpakken
In de Verenigde Staten bevelen de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) jaarlijkse borst-MRI aan voor de leeftijd van 20-29 jaar en jaarlijkse MRI en mammografie van 30 tot 75 jaar. In Australië bevelen nationale richtlijnen aan dat bilaterale borstamputatie moet worden aangeboden, anders wordt een jaarlijkse borst-MRI aanbevolen van 20 tot 50 jaar. Schon en collega's bevelen aan om de optie voor risicoverminderende bilaterale borstamputatie of borstonderzoek te overwegen bij vrouwen zonder kanker met een mutatie in deTP53 gen.
NCCN-aanbevelingen
Op basis van de bevinding dat het risico op borstkanker significant toeneemt na het tweede decennium, zijn aanbevelingen opgenomen dat bilaterale borstamputatie moet worden overwogen vanaf de leeftijd van 20 jaar. Het jaarlijkse risico op borstkanker bereikt een piek rond de leeftijd van 40-45 jaar en neemt vervolgens af, zodat bilaterale borstamputatie minder kans om vrouwen boven de 60 jaar ten goede te komen.
- Borstbewustzijn, beginnend op de leeftijd van 18 jaar, met periodiek, consistent borstzelfonderzoek.
- Klinisch borstonderzoek, elke 6–12 maanden, vanaf 20 jaar
- Leeftijd 20–29 jaar, jaarlijkse borst-MRI-screening met contrast
- Leeftijd 30-75 jaar, jaarlijkse borst-MRI-screening met contrast en mammogram rekening houdend met tomosynthese
- Leeftijd> 75 jaar, behandeling moet op individuele basis worden overwogen.
- Voor vrouwen met een TP53-mutatie die worden behandeld voor borstkanker en die geen bilaterale borstamputatie hebben ondergaan, moet screening met jaarlijkse borst-MRI en mammogram worden voortgezet zoals hierboven beschreven.
- Wanneer de optie van risicoverlagende borstamputatie wordt besproken, moet er advies zijn over de mate van bescherming, de mate van leeftijdsspecifiek kankerrisico, opties voor reconstructie en concurrerende risico's van andere kankers. Psychosociale, sociale en kwaliteit van leven aspecten van het ondergaan van risicoverlagende borstamputatie moeten in dergelijke discussies worden meegenomen.
Andere risico's op kanker aanpakken
NCCN-aanbevelingen
- Uitgebreid lichamelijk onderzoek inclusief neurologisch onderzoek met een hoge verdenkingsindex voor zeldzame kankers en tweede maligniteiten bij overlevenden van kanker elke 6–12 maanden.
- Colonoscopie en bovenste endoscopie elke 2–5 jaar vanaf de leeftijd van 25 jaar of 5 jaar vóór de vroegst bekende darmkanker in de familie (wat het eerst komt).
- Jaarlijks dermatologisch onderzoek vanaf 18 jaar.
- Jaarlijkse MRI van het hele lichaam
- Jaarlijkse MRI van de hersenen kan worden uitgevoerd als onderdeel van de MRI van het hele lichaam of als een afzonderlijk onderzoek.
Andere vormen van screening en bewaking
Er was een pilotstudie met positronemissietomografie (FDG-PET) / CT-scans bij volwassenen met LFS die tumoren detecteerden bij drie van de 15 personen. Hoewel deze PET-CT-scans geweldig zijn voor het vinden van bepaalde tumoren, verhogen ze ook de blootstelling aan straling elke keer dat ze worden uitgevoerd, en daarom is deze scanmethode stopgezet en is deze verschoven naar MRI van het hele lichaam voor volwassenen metTP53 schadelijke varianten.
Verschillende onderzoeksgroepen zijn begonnen met het gebruik van een intensief screeningprogramma, waaronder snelle MRI van het hele lichaam, MRI van de hersenen, abdominaal echografisch onderzoek en laboratoriumtests van de bijnierschorsfunctie. Dit soort surveillanceprogramma kan de overleving van mensen met LFS verbeteren door tumoren te detecteren voordat er symptomen zijn, maar er is meer onderzoek nodig om aan te tonen dat dit soort regime werkt bij volwassenen en kinderen met LFS.
Aan personen met LFS is gevraagd naar hun houding ten opzichte van kankersurveillance, en de meesten lijken te geloven in de waarde van surveillance om tumoren in een vroeg stadium op te sporen. Ze rapporteerden ook een gevoel van controle en veiligheid in verband met deelname aan een regulier surveillanceprogramma
Kinderen testen op TP53-mutaties
Het is mogelijk om kinderen en adolescenten te testen op de kenmerkende mutaties van LFS, maar er is bezorgdheid geuit over de mogelijke risico's, voordelen en beperkingen hiervan, waaronder het ontbreken van bewezen surveillance- of preventiestrategieën, en zorgen over stigmatisering en discriminatie.
Het wordt aanbevolen om personen jonger dan 18 jaar te testen opTP53 pathogene varianten worden gedaan binnen een programma dat zowel pre-test als post-test informatie en counseling biedt.
- Delen
- Omdraaien
- Tekst