Niet-BRCA eierstokkanker

Inhoud

• Basics
• Erfelijke eierstokkanker
• Niet-BRCA-mutaties die verband houden met eierstokkanker
• Behandelingsimplicaties van BRCA- en niet-BRCA-genmutaties
• Genetische tests en counseling

Niet-BRCA eierstokkanker, of eierstokkanker die voorkomt bij vrouwen die geen BRCA-mutatie hebben, kan nog steeds erfelijk of familiaal zijn. Er wordt aangenomen dat van de ongeveer 20% van de ovariumkankers die erfelijk zijn, slechts enkele gerelateerd zijn aan BRCA-genmutaties. Testen (DNA-sequencing) om naar andere mutaties te zoeken, is belangrijk omdat behandelingen die worden gebruikt voor mensen met BRCA-mutaties ook kunnen werken voor vrouwen met deze andere mutaties. Deze behandelingen omvatten poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) -remmers.

Zich bewust zijn van de aanwezigheid van genmutaties (zowel BRCA als niet-BRCA) die het risico op eierstokkanker verhogen, kan ook nuttig zijn voor vrouwen die de ziekte niet hebben, dus zij hebben de mogelijkheid van primaire of secundaire preventie. Sommige onderzoekers geloven dat zelfs allemaal vrouwen moeten worden getest en dat het kosteneffectief is, zelfs voor degenen die geen familiegeschiedenis van eierstok- of borstkanker hebben.

We zullen kijken naar enkele van de niet-BRCA-genmutaties die geassocieerd zijn met eierstokkanker, hoe vaak ze voorkomen, hoeveel ze het risico verhogen (indien bekend), en precies hoe het dragen van een van deze genveranderingen het risico verhoogt.

Termen definiëren

Bij het bespreken van familiaire eierstok- en / of borstkanker is het belangrijk om een ​​paar termen te definiëren. De term "sporadische" eierstokkanker verwijst naar kankers die niet als erfelijk worden beschouwd.

Erfelijke of familiaire eierstokkankers verwijzen daarentegen naar eierstokkankers die voorkomen bij een vrouw met een genetische aanleg. Dit betekent niet altijd dat er een specifieke genmutatie kan worden gevonden. Het is waarschijnlijk dat er nog veel genveranderingen of combinaties van genen zijn die het risico beïnvloeden en die nog moeten worden ontdekt. Als een persoon een sterke familiegeschiedenis van ovarium- (en / of borstkanker) heeft, kan een kanker als familiair worden beschouwd, zelfs als een specifieke mutatie niet kan worden geïdentificeerd.

Het is ook belangrijk om van tevoren op te merken dat verschillende genmutaties (of wijzigingen) verschillende risico's met zich meebrengen. Sommige mutaties kunnen het risico aanzienlijk verhogen, terwijl andere het risico slechts in geringe mate verhogen. Dit wordt "penetrantie" genoemd.

Een andere verwarrende term die u misschien tegenkomt, is "wildtype BRCA" of andere "wildtype" genen. Dit verwijst eenvoudigweg naar genen die de specifieke tumor niet dragen.

Er zijn ook verschillende soorten genetische tests, maar het is van bijzonder belang erop te wijzen dat genetische tests thuis niet voldoende zijn om genmutaties uit te sluiten die het risico op ovarium- of borstkanker verhogen.

Basics

Eierstokkanker komt voor bij ongeveer één op de 75 vrouwen; vrouwen hebben een levenslang risico om de ziekte te ontwikkelen van 1,6%. Als we het hebben over eierstokkanker, is het belangrijk op te merken dat dit eierstokkanker, eileiderkanker en primaire peritoneale kanker omvat, en in feite wordt aangenomen dat de meeste epitheliale eierstokkanker hun oorsprong hebben in de eileiders.

Er zijn ook verschillende soorten eierstokkanker, en het specifieke type tumor kan belangrijk zijn bij het overwegen van genetisch risico:

• Epitheliale ovariumtumoren: Deze vormen 85% tot 90% van de eierstokkankers en worden verder afgebroken tot mucineuze (meest voorkomende), endometroïde en sereuze tumoren.
• Stromale tumoren: Deze tumoren kunnen goedaardig of kwaadaardig zijn en voorkomen in de weefsels die de eierstokken ondersteunen. Voorbeelden zijn onder meer Sertoli-Leydig-tumoren en granulosaceltumoren.
• Kiemceltumoren: Deze tumoren zijn verantwoordelijk voor slechts 3% van de eierstokkanker, maar zijn het meest voorkomende type bij kinderen en jonge vrouwen. Voorbeelden zijn onder meer onrijpe teratomen, dysgerminomen en endodermale sinustumoren.
• Kleincellige kanker van de eierstok: Deze zeldzame tumor is verantwoordelijk voor slechts ongeveer 1 op de 1000 eierstokkanker.

De meeste van de hieronder besproken mutaties zijn geassocieerd met epitheliale eierstokkanker, hoewel sommige, bijvoorbeeld STK11-mutaties, geassocieerd kunnen zijn met stromale tumoren.

Belang

Eierstokkanker wordt de ‘sluipmoordenaar’ genoemd, omdat het vaak in een vergevorderd stadium is voordat de symptomen duidelijk worden en de diagnose wordt gesteld. Het is momenteel de vijfde meest voorkomende oorzaak van sterfgevallen door kanker bij vrouwen

Percentage eierstokkanker dat als erfelijk wordt beschouwd

Het exacte percentage ovariumkankers dat als erfelijk wordt beschouwd, varieert per onderzoek met een bereik van 5% tot 20%. Het lijkt er echter op dat de bovenkant van dit bereik (20% of zelfs meer) het meest nauwkeurig kan zijn, en dit zou in de toekomst verder kunnen toenemen naarmate verdere vorderingen worden gemaakt. Het percentage eierstokkanker dat als erfelijk wordt beschouwd, varieert ook met de geografie.

Van erfelijke ovariumkankers varieert het aantal als gevolg van alleen BRCA-mutaties ook per studie.

Genetische aanleg voor eierstokkanker bestuderen

Zoals opgemerkt, zijn er veel onbekende factoren over de exacte frequentie van genmutaties bij eierstokkanker, en daar zijn veel redenen voor. Het vermogen om naar het hele genoom te kijken (whole-exome sequencing) is pas recent. Bovendien wordt niet iedereen op mutaties getest.

Hoe eierstokkanker zich ontwikkelt

Eierstokkanker begint wanneer een reeks genmutaties aanleiding geeft tot een cel (een kankercel) die ongecontroleerd groeit. Dit omvat meestal mutaties in beide oncogenen, genen die coderen voor eiwitten die de groei van de cel regelen, en tumoronderdrukkingsgenen, genen die coderen voor eiwitten die beschadigd DNA repareren of abnormale cellen verwijderen die niet kunnen worden gerepareerd (dus de cel blijft niet overleven en wordt een kankercel).

Kankercellen versus normale cellen: hoe verschillen ze?

Somatische versus kiemlijnmutaties

Het onderscheid tussen somatische (verworven) en kiembaan (erfelijke) mutaties is erg belangrijk, vooral met de komst van gerichte therapieën voor eierstokkanker.

Germline (erfelijke) mutaties

Kiemlijnmutaties zijn erfelijk en kunnen van een ouder op zijn of haar nakomelingen worden overgedragen. Ze zijn aanwezig in elke cel in het lichaam. Deze genmutaties kunnen autosomaal dominant (zoals BRCA) of autosomaal recessief zijn. Met autosomaal dominante genen hoeft slechts één gen te worden gemuteerd om het risico op kanker te vergroten.

Genmutaties zelf niet oorzaak kanker, maar vergroot eerder het risico of verleent een genetische aanleg. Dit is gemakkelijker te begrijpen door op te merken dat veel van deze mutaties voorkomen in tumorsuppressorgenen. Wanneer de eiwitten die door deze genen worden geproduceerd, niet goed werken, dat wil zeggen, beschadigde cellen niet repareren of elimineren, kunnen de cellen zich ontwikkelen tot kankercellen. In dit geval is het kans van het ontwikkelen van kanker is hoger.

Erfelijke kankergenen niet rechtstreeks oorzaak kanker. Wat wordt geërfd is de aanleg om te ontwikkelen kanker.

Niet alle genetische risico's zijn waarschijnlijk gerelateerd aan specifieke genmutaties of -veranderingen. Een combinatie van genen of interacties tussen verschillende gemeenschappelijke genen kan ook leiden tot een groter risico. Studies die bekend staan ​​als genoombrede associatiestudies hebben loci geïdentificeerd die geassocieerd zijn met eierstokkanker.

Somatische (verworven) mutaties

Meest mutaties die betrokken zijn bij eierstokkanker (althans volgens de huidige gedachte) treden op na de geboorte (somatische mutaties), of in ieder geval na de conceptie. Deze mutaties zijn degenen waarover u vaak hoort wanneer iemand een tumor heeft laten testen om te bepalen of een gerichte therapie effectief kan zijn voor hun kanker.

Dit is simplistisch en kiembaanmutaties kunnen de behandeling beïnvloeden, een focus van dit artikel.

Erfelijke (kiemlijn) vs. verworven (somatische) genmutaties bij kanker

Erfelijke eierstokkanker

Niet iedereen met erfelijke eierstokkanker heeft een bekende mutatie of zelfs een familiegeschiedenis van de ziekte. Eierstokkanker kan gemakkelijk erfelijk zijn als niemand in de familie eierstokkanker of borstkanker heeft gehad, en mutaties worden vaak gevonden wanneer ze niet verwacht worden. Dat gezegd hebbende, sommige vrouwen hebben meer kans op erfelijke eierstokkanker dan anderen.

Kans dat een eierstokkanker erfelijk is

Een eierstokkanker is waarschijnlijker erfelijk als:

• Bij een jongere vrouw wordt epitheliale eierstokkanker vastgesteld
• Een vrouw heeft een familiegeschiedenis van eierstok-, borst- of darmkanker

Erfelijke borst- en eierstokkanker

Eierstokkanker en borstkanker worden vaak met elkaar in verband gebracht onder de noemer 'erfelijke borst- en eierstokkanker'. Hoewel veel erfelijke mutaties het risico van beide verhogen, kunnen ze dit in verschillende mate doen. En sommige mutaties die verband houden met eierstokkanker zijn niet geassocieerd met borstkanker, en vice versa.

Sommige mutaties die verband houden met eierstokkanker en die het risico op borstkanker niet lijken te verhogen, zijn onder meer die in RAD51C, RAD51D, BRIP1, MSH2 en PMS2.

BARD1-mutaties worden in verband gebracht met borstkanker, maar leken niet in verband te staan ​​met eierstokkanker, althans in één onderzoek.

Niet-BRCA-genmutaties die het risico op borstkanker verhogen

Penetrantie definiëren

Niet alle genmutaties of veranderingen die verband houden met eierstokkanker, brengen hetzelfde risico met zich mee. Het risico dat verband houdt met de mutatie, of penetrantie, is gemakkelijker te begrijpen door over BRCA-mutaties te praten. BRCA-mutaties worden geacht te hebben hoog penetrantie, wat betekent dat de aanwezigheid van de mutatie geassocieerd is met een significante toename van het risico. Het hebben van een BRCA1-mutatie wordt geassocieerd met een levenslang risico op het ontwikkelen van eierstokkanker van 40% tot 60%, terwijl dat geassocieerd met BRCA2-mutaties 20% tot 35% is. Sommige mutaties verhogen het risico slechts in geringe mate, zeg maar een levenslang risico van 4%.

Penetrantie met een bepaalde mutatie is belangrijk als het gaat om preventieve behandelingen. Een preventieve salpingo-ovariëctomie (verwijdering van de eierstokken en eileiders) kan een goede optie zijn wanneer er een hoog risico op het ontwikkelen van kanker is (zoals bij BRCA1-mutaties). Als een mutatie daarentegen het risico op eierstokkanker slechts verdubbelt (tweemaal zo hoog als de gemiddelde incidentie van 1,6%), kunnen de risico's die verband houden met een operatie (en een tekort aan oestrogeen bij jonge volwassenen) gemakkelijk opwegen tegen het mogelijke voordeel.

Niet-BRCA-mutaties die verband houden met eierstokkanker

Niet-BRCA-mutaties zijn erg belangrijk bij eierstokkanker, omdat een vrouw met een van deze mutaties een groter risico kan lopen om de ziekte te ontwikkelen dan iemand met een sterke familiegeschiedenis van eierstokkanker. Bij vrouwen die al eierstokkanker hebben, kan de wetenschap dat een van deze mutaties aanwezig is, de behandelingskeuze beïnvloeden.

Incidentie van niet-BRCA-genmutaties bij eierstokkanker

De wetenschap is nog jong, maar onderzoekers hebben ontdekt dat mutaties in 11 genen geassocieerd zijn met een significant verhoogd risico op eierstokkanker. Deze omvatten:

• Geldautomaat OF 1.69
• BRCA1
• BRCA2
• BRIP1
• MLH1
• MSH6
• NBN
• RAD51C
• RAD51D
• STK11: risico 40 keer OF 41.9
• (Er was een licht verhoogd risico geassocieerd met PALB2-mutaties, maar dit vereist verder onderzoek)

Het risico op het ontwikkelen van eierstokkanker als u een van deze mutaties (penetrantie) heeft, is het hoogst bij STK11-mutaties (risico 41,9 keer het gemiddelde) en het laagst bij ATM-mutaties (hoewel ATM-mutaties relatief vaak voorkomen).

Lynch-syndroom

Sommige hiervan zijn gevoeligheidsgenen voor het Lynch-syndroom, waaronder mutaties in MLH1, MSH2 (meest voorkomend bij eierstokkanker) en MSH6. Over het algemeen wordt aangenomen dat het Lynch-syndroom verantwoordelijk is voor 10% tot 15% van de erfelijke ovariumkankers.

MSH6

Mutaties in MSH6 worden beschouwd als mutaties met een "matig risico" en worden sterker geassocieerd met eierstokkanker dan met borstkanker. Het risico met eierstokkanker was 4,16 keer normaal en de mutatie werd in verband gebracht met de diagnose van epitheliale eierstokkanker op jonge leeftijd. (Het werd ook in verband gebracht met invasieve lobulaire borstkanker met vroege aanvang).

Geldautomaat

ATM-genmutaties komen relatief vaak voor, worden aangetroffen bij ongeveer 1 op de 200 mensen, en lijken het risico op eierstokkanker ongeveer 2,85 keer te verhogen. ATM-mutaties worden ook in verband gebracht met een verhoogd risico op borstkanker. De frequentie van deze mutaties is een voorbeeld dat sommige onderzoekers ertoe heeft aangezet om alle vrouwen te screenen, aangezien veel mensen die drager zijn van de mutatie (en het risico lopen op eierstokkanker) geen familiegeschiedenis van de ziekte hebben.

RAD51C en RAD51D

RAD51C- en RAD51D-mutaties komen niet vaak voor en de exacte toename van het risico kon niet worden bepaald in de JAMA-studie.

BRIP1

BRIP1 is een tumorsuppressorgen en er wordt aangenomen dat mutaties in BRIP1 aanwezig zijn bij ongeveer 1 op de 2000 vrouwen. Het wordt geassocieerd met vroeg optredende borstkanker, maar de bevindingen met eierstokkanker zijn gemengd. In de penetrantiestudie was het risico op eierstokkanker 2,6 keer het gemiddelde.

TP53

Li-Fraumeni-syndroom is een zeldzaam syndroom dat verband houdt met een kiembaanmutatie in TP53. Het wordt geassocieerd met eierstokkanker op jonge leeftijd met een 18,5-voudig verhoogd risico, evenals vele andere kankers.

STK11

Zoals opgemerkt, waren STK11-mutaties geassocieerd met het hoogste risico. Naast epitheliale ovariumkankers kunnen deze mutaties ook het risico op stromale tumoren verhogen.

Behandelingsimplicaties van BRCA- en niet-BRCA-genmutaties

Voor degenen die eierstokkanker hebben, kan het bepalen of een BRCA- of niet-BRCA-genmutatie aanwezig is de behandeling van eierstokkanker beïnvloeden, aangezien tumoren met deze mutaties zich anders kunnen gedragen.

PARP-remmers (waarvan er nu drie zijn goedgekeurd voor eierstokkanker bij vrouwen met BRCA-mutaties) lijken bijzonder effectief te zijn wanneer een BRCA-mutatie (en waarschijnlijk meerdere van de andere) aanwezig is. Bovendien reageren vrouwen met BRCA-genmutaties beter op platina-gebaseerde chemotherapie en hebben ze mogelijk minder bijwerkingen.

Waarom ovariumkankers met erfelijke mutaties anders reageren op de behandeling

De meeste niet-BRCA-mutaties die verband houden met eierstokkanker worden aangetroffen in tumorsuppressorgenen. Net als bij eiwitten waarvoor BRCA-genen coderen, resulteren de eiwitten die door deze genen worden geproduceerd vaak in cellen die hun DNA niet goed kunnen repareren. Dit kan zeker het risico op het ontwikkelen van eierstokkanker beïnvloeden, maar ook de behandeling.

PARP-remmers

Eiwitten die bekend staan ​​als poly (ADP-ribose) polymerasen (PARP) worden door cellen gebruikt bij het repareren van DNA. Bij tumoren die mutaties hebben in tumoronderdrukkingsgenen (DNA-herstelgenen) zoals BRCA, resulteert remming van PARP in de preferentiële dood van kankercellen door twee herstelmethoden te elimineren.

(BRCA-mutaties resulteren erin dat cellen niet in staat zijn om dubbelstrengs breuken in DNA te repareren en PARP-remmers laten cellen niet in staat om enkelstrengs breuken te repareren.)

PARP-remmers die momenteel zijn goedgekeurd voor eierstokkanker bij vrouwen met BRCA-mutaties zijn onder meer:

• Lynparza (laparib)
• Zejula (niraparib)
• Rubraca (rucaparib)

Genetische tests en counseling

Genetische tests, evenals genetische counseling voor degenen die geen duidelijke mutatie hebben, zijn belangrijk bij zowel de behandeling als de preventie van eierstokkanker.

Redenen om vrouwen met eierstokkanker te testen

Elke vrouw bij wie eierstokkanker is vastgesteld, zou dat moeten hebben multigen testing-testing om zowel naar BRCA- als niet-BRCA-mutaties te zoeken. Dit geldt zowel voor vrouwen met als zonder familiegeschiedenis, aangezien het testen van alleen degenen met een familiegeschiedenis de helft van de vrouwen met deze mutaties zal missen. Sequencing van de volgende generatie is aanzienlijk in prijs gedaald, en in tegenstelling tot de overtuiging dat het kennen van een mutatie de kwaliteit van leven zou kunnen verminderen, lijkt dit niet het geval te zijn.

Redenen om op te nemen:

• Om de behandeling te begeleiden: Het kennen van mutaties geeft niet alleen aan wie op PARP-remmers kan reageren, maar voorspelt ook de gevoeligheid voor sommige chemotherapiemedicijnen.
• Voor gezinsleden: Als u een erfelijke mutatie heeft, kunt u daarmee andere gezinsleden informeren, zodat zij kunnen nadenken over mogelijkheden voor primaire of secundaire (screening) preventie.
• Om uw risico op andere kankers te beoordelen: Sommige mutaties verhogen het risico op niet alleen eierstokkanker, maar ook op andere. BRCA2-genmutaties worden bijvoorbeeld niet alleen geassocieerd met eierstokkanker, maar ook met borstkanker, alvleesklierkanker, prostaatkanker en andere. Het is niet ongebruikelijk dat mensen een tweede primaire kanker ontwikkelen (een tweede, niet-verwante kanker), en in sommige gevallen is de kans groter dat mensen sterven aan een tweede primaire kanker dan hun oorspronkelijke diagnose.

In het verleden werden alleen vrouwen met een familiegeschiedenis van eierstokkanker verwezen voor onderzoek, maar het lijkt erop dat dit meer dan 40% van de vrouwen met BRCA-mutaties alleen zou missen.

Het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) stelt dat elke vrouw (ongeacht de familiegeschiedenis) bij wie de diagnose epitheliale eierstokkanker, eileiderkanker of primaire peritoneale kanker is gesteld, genetisch advies moet krijgen en BRCA-testen moet overwegen. Op basis van recente bevindingen is het waarschijnlijk dat dit ook het testen op andere met eierstokkanker geassocieerde mutaties moet omvatten.

Iedereen screenen is kosteneffectief en redt levens

Niet alleen moet iedereen bij wie eierstokkanker is vastgesteld, worden gescreend, maar onlangs is gebleken dat het kosteneffectief is om alle vrouwen te screenen, ook degenen die geen familiegeschiedenis van kanker hebben. Het screenen van iedereen (populatieonderzoek) ouder dan 30 jaar op mutaties in BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 en PALB2 alleen zou volgens deze studie niet alleen de kosten verlagen in een gespannen gezondheidszorgsysteem, maar ook duizenden en borstkanker in de VS.

Kankerrisico: ken uw genetische blauwdruk

Primaire en secundaire preventie bij overlevenden van eierstokkanker

Voor degenen die eierstokkanker hebben, kan het vinden van de aanwezigheid van een mutatie (BRCA of niet-BRCA) de screening op andere kankers, zoals borstkanker, beïnvloeden. Er zijn richtlijnen die u met uw arts kunt bespreken.

Een woord van Verywell

Genetische tests voor niet-BRCA-genmutaties naast BRCA-mutaties moeten worden overwogen iedereen met eierstokkanker. De resultaten kunnen niet alleen uw huidige behandelingsopties beïnvloeden, maar kunnen ook richtlijnen bieden voor maatregelen om uw risico op andere vormen van kanker die verband houden met de mutatie te verminderen. Bovendien kan testen uw gezinsleden voorzien van belangrijke informatie die uiteindelijk hun risico op het ontwikkelen van kanker zelf kan verminderen (of in ieder geval de kanker in de eerdere stadia kan vinden).

Er valt nog veel te leren en de wetenschap rond niet-BRCA-mutaties staat nog in de kinderschoenen. Als u ontdekt dat u een van deze mutaties heeft, is het belangrijk om een ​​arts te vinden die goed geïnformeerd is en ervaring heeft met patiënten met uw specifieke mutatie. Het zoeken naar anderen die jouw mutatie hebben in online kankergemeenschappen kan niet alleen je steun bieden (er gaat niets boven praten met iemand die er "is geweest"), maar is vaak een uitstekende manier om op de hoogte te blijven van het laatste onderzoek. Omdat er geen normen zijn zoals bij BRCA-mutaties, wilt u misschien klinische onderzoeken overwegen. Het belangrijkste is dat u uw eigen pleitbezorger bent in uw kankerzorg en voldoende vragen stelt dat u tevreden bent dat u op de goede weg bent.

Hoe u voor uzelf kunt pleiten als kankerpatiënt

• Delen
• Omdraaien
• E-mail
• Tekst