Wat is angiogenese bij kanker?

Inhoud

• Definitie en basisprincipes
• De rol van angiogenese bij de groei van kanker
• Het proces van angiogenese
• Regulatie van angiogenese
• Soorten angiogenese
• Angiogenese en kankerbehandeling
• Angiogenese-remmers
• Antiangiogeen dieet

Angiogenese wordt gedefinieerd als de vorming van nieuwe bloedvaten om de groei van weefsels te ondersteunen. Het is nodig bij de ontwikkeling van een baby, en "goed" in de setting van weefselherstel, maar slecht in de setting van kanker. Angiogenese is in feite een kenmerk van kanker, omdat het noodzakelijk is voor zowel de groei (progressie) als de verspreiding (metastase) van kanker. Voordat een tumor groter kan worden dan enkele millimeters, zijn nieuwe bloedvaten nodig om te zorgen voor voldoende toevoer van zuurstof en voedingsstoffen naar de cellen. Omdat tumoren niet kunnen groeien zonder angiogenese, worden geneesmiddelen die angiogenese worden genoemd, nu gebruikt bij verschillende soorten kanker.

Angiogenese omvat het ontspruiten of splitsen van nieuwe bloedvaten uit bloedvaten die dat zijn al aanwezig (bestaande vasculatuur), in tegenstelling tot de term vasculogenese die "oorsprong" van nieuwe bloedvaten betekent. Vanwege het belang ervan wordt angiogenese zorgvuldig gereguleerd door beide stoffen die het proces stimuleren en remmen.

Definitie en basisprincipes

De term angiogenese is afgeleid van de grondwoorden angio, wat bloed betekent, en genese, wat vorming betekent. De term lymfangiogenese verwijst naar de vorming van zowel nieuwe bloedvaten als lymfevaten.

Geschiedenis

Het concept van angiogenese werd voor het eerst een paar eeuwen geleden verondersteld, maar de afhankelijkheid van tumorgroei van angiogenese werd pas in het begin van de jaren zeventig goed begrepen toen Judah Folkman vermoedde dat het voorkomen van de vorming van nieuwe bloedvaten bij kleine kankers de groei ervan kon voorkomen. Het eerste medicijn dat angiogenese remt, werd in 2004 goedgekeurd.

Goede versus slechte angiogenese (normaal versus abnormaal)

Angiogenese kan een normaal en gezond lichamelijk proces zijn wanneer nieuwe bloedvaten nodig zijn. Het komt voor als onderdeel van de groei bij kinderen, wanneer het baarmoederslijmvlies elke maand wordt afgestoten bij menstruerende vrouwen en wanneer nieuwe bloedvaten nodig zijn tijdens het proces van wondgenezing. Onderzoekers zijn eigenlijk op zoek naar manieren om dat te doen boost angiogenese bij weefselschade, zoals na een hartaanval.

Zoals bij veel processen in het lichaam, is er echter een delicaat evenwicht. Bij kanker zorgt deze vorming van nieuwe bloedvaten (angiogenese) ervoor dat tumoren kunnen groeien.

Angiogenese betekent in wezen hetzelfde als neovascularisatie, hoewel neovascularisatie verwijst naar elk type bloedvat (slagader, ader, capillair, lymfevat).

Angiogenese versus vasculogenese

Er zijn een aantal termen die de groei van bloedvaten beschrijven met enkele belangrijke verschillen. Angiogenese verwijst naar het gebruik van reeds bestaand aderen. Vasculogenese verwijst daarentegen naar de de novo (origineel) vorming van bloedvaten in het embryo. Deze de novo bloedvaten komen voort uit onrijpe cellen die bekend staan ​​als angioblasten die differentiëren (rijper worden) tot endotheelcellen. (Er is echter enig onderzoek dat suggereert dat vasculogenese een rol kan spelen bij sommige kankers.)

De rol van angiogenese bij de groei van kanker

Angiogenese is van belang bij kanker omdat kankers de vorming van nieuwe bloedvaten vereisen om te groeien en te metastaseren. Om kankers groter te laten worden dan ongeveer een millimeter (1 mm), moet angiogenese plaatsvinden. Kankers doen dit door stoffen af ​​te scheiden die angiogenese stimuleren, en daarmee de groei van kanker.

Rol bij metastase (verspreiding)

Behalve dat het een proces is dat nodig is om kankers te laten groeien en aangrenzende weefsels binnen te dringen, is angiogenese noodzakelijk om metastasen te laten plaatsvinden. Om kankercellen te laten reizen en ergens buiten hun oorsprong een nieuw huis te vestigen, moeten deze cellen nieuwe bloedvaten inbrengen om hun groei op hun nieuwe locaties te ondersteunen.

Het proces van angiogenese

Het proces van angiogenese omvat verschillende stappen waarbij endotheelcellen betrokken zijn (de cellen die de vaten bekleden). Deze omvatten:

• Initiatie: Het proces van angiogenese moet worden geactiveerd door een bepaald signaal (hiervoor wordt gedacht dat de bloedvaten moeten verwijden en meer doorlaatbaar worden)
• Kiemen en groei (proliferatie)
• Migratie
• Buisvorming
• Differentiatie (rijping)

Kankers rekruteren ook cellen die bekend staan ​​als pericytes die belangrijk zijn bij het ondersteunen van de nieuwe bloedvaten.

Het hele proces wordt zorgvuldig gereguleerd door eiwitten die de balans op beide manieren kunnen doen doorslaan; het activeren of remmen van angiogenese. Bij elk van deze stappen speelt de micro-omgeving van de tumor, of het normale weefsel rond een tumor, een cruciale rol.

Wanneer het zich voordoet

Gewoonlijk kan angiogenese worden beschouwd als "uitgeschakeld". Wanneer nieuwe bloedvaten nodig zijn voor wondherstel of na de menstruatie, kan het proces weer worden 'ingeschakeld', maar meestal voor een heel korte tijdsperiode. Zelfs wanneer angiogenese is "ingeschakeld", wordt het echter zorgvuldig gereguleerd door signalen in de omgeving.

Aangenomen wordt dat een gebrek aan zuurstof (hypoxie) in een tumor angiogenese stimuleert. Dit gebeurt wanneer de verhouding van het oppervlak tot het volume van een tumor te laag is voor diffusie alleen om een ​​tumor te "voeden". Als reactie op hypoxie sturen kankercellen berichten of "signalen" naar bloedvaten in de buurt die de bloedvaten stimuleren om nieuwe extensies te laten groeien die de tumor zullen voeden.

Dit is een voorbeeld van het belang van de micro-omgeving van de tumor, aangezien kankercellen in feite normale cellen in hun omgeving "rekruteren" om te helpen bij hun groei.

(De details van deze signalering vallen buiten het bestek van dit artikel, maar men denkt dat hypoxie in de kankercellen resulteert in de productie van hypoxie-induceerbare factor. Deze factor verhoogt op zijn beurt de expressie van genen (leidt tot de productie van eiwitten voor door de genen), die tot angiogenese leiden. Een van deze genen is VEGF.)

Hoe het gebeurt

Als reactie op hypoxie kunnen kankercellen ofwel zelf signalen uitscheiden of andere cellen beïnvloeden om signalen uit te scheiden. Een voorbeeld van een van deze boodschappers is VEGF of vasculaire enodotheliale groeifactor. VEGF bindt op zijn beurt aan VEGF-receptoren op normale endotheelcellen (de cellen die de bloedvaten bekleden), wat aangeeft dat ze groeien (en hun overleving verhogen). Bij kanker vereist angiogenese echter zowel activerende factoren als remming van remmende factoren.

Regulatie van angiogenese

We gebruikten het voorbeeld van VEGF hierboven, maar er zijn eigenlijk tientallen eiwitten die zowel angiogenese activeren als remmen. Hoewel de verhoogde activiteit van activerende factoren belangrijk is, wordt aangenomen dat activering alleen niet voldoende is om angiogenese bij kanker te laten optreden. Factoren die de groei van bloedvaten remmen, hoeven ook minder activiteit te vertonen dan anders het geval zou zijn.

Activerings- en activeringsfactoren

Er zijn een aantal verschillende eiwitten die angiogenese kunnen stimuleren (activeren) via verschillende signaalroutes. Enkele hiervan zijn

• Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF): VEGF wordt "uitgedrukt" in ongeveer 50% van de kankers
• Van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF)
• Basic fibroblast groeifactor (bFGF)
• Transformerende groeifactor
• Tumornecrosefactor (TNF)
• Epidermale groeifactor
• Hepatocyte groeifactor
• Granulocyt kolonie stimulerende factor
• Placenta groeifactor
• Interleukin-8
• Andere stoffen, waaronder andere cytokines, enzymen die bloedvaten afbreken en meer

Activerende factoren werken vaak samen bij tumorgroei. De endotheelcellen die worden geactiveerd door VEGF kunnen bijvoorbeeld van bloedplaatjes afkomstige groeifactor afscheiden. PDGF bindt op zijn beurt aan receptoren op pericytes (de ondersteunende cellen die hierboven zijn vermeld). Deze binding zorgt ervoor dat de pericytes meer VEGF afscheiden, waardoor het proces wordt verbeterd.

Remming en angiogene remmers

Er zijn ook een aantal stoffen die een remmende rol spelen om angiogenese te stoppen of te voorkomen. Enkele hiervan zijn:

• Angiostatine
• Endostatine
• Interferon
• Bloedplaatjesfactor 4
• Thrombospondine-1-eiwit (dit eiwit lijkt de groei en migratie van endotheelcellen te remmen en activeert enzymen die celdood veroorzaken)
• Prolactine
• Interleukine-12

Zoals opgemerkt, vereist angiogenese bij kanker zowel activering als verminderde remming van angiogenesefactoren. Een voorbeeld van hoe dit gebeurt, is de aanwezigheid van TP53-mutaties (mutaties die bij ongeveer de helft van de kankers worden aangetroffen). Het p53-gen codeert voor een eiwit (tumoreiwit 53) dat beschermt tegen het ontstaan ​​van kanker. Wanneer het eiwit abnormaal is (geproduceerd door een gemuteerd gen), is een van de effecten dat er een verminderde productie is van trombospondine-1, een remmende factor.

Regulatie van angiogenese en metastasen

De regulatie (balans van activerende en remmende factoren) van angiogenese kan helpen verklaren waarom kankers zich eerder naar sommige weefsels (zoals de botten, lever of longen) verspreiden dan naar andere. Sommige weefsels produceren meer remmende factoren dan andere.

Soorten angiogenese

Er zijn twee hoofdtypen angiogenese (er zijn ook minder voorkomende soorten die hier niet worden besproken):

• Kiemangiogenese: Kiemangiogenese is de best begrepen vorm van angiogenese en beschrijft hoe nieuwe bloedvaten in wezen uit bestaande vaten ontspruiten, net zoals de groei van boomtakken naarmate een boom groter wordt.
• Splitsen van angiogenese: Ook wel intusceptieve angiogenese genoemd, werd splitsen van angiogenese voor het eerst beschreven in 1986

Het is belangrijk op te merken dat wanneer angiogenese wordt veroorzaakt door hypoxie (zoals bij kanker), de geproduceerde bloedvaten niet 'normaal' zijn, maar eerder structureel abnormaal, zodat ze ongelijk verdeeld zijn in een tumor, en zelfs dan kan de bloedstroom ongelijk en inconsistent zijn.

Angiogenese en kankerbehandeling

Het aanpakken van angiogenese kan een rol spelen bij de behandeling door het gebruik van angiogenese-remmers, maar het is belangrijk op te merken dat angiogenese ook andere behandelingen kan beïnvloeden. De vorming van nieuwe bloedvaten (aangezien ze verschillen van normale bloedvaten) kan bijvoorbeeld het vermogen van chemotherapie om een ​​tumor te bereiken verstoren.

Angiogenese-remmers

Angiogeneseremmers (geneesmiddelen tegen angiogenese) zijn geneesmiddelen die het vermogen van tumoren om nieuwe bloedvaten te vormen, en dus groeien en verspreiden, blokkeren. Deze medicijnen kunnen het proces van angiogenese op verschillende punten verstoren. Sommige van deze medicijnen remmen angiogenese door rechtstreeks te binden aan VEGF (vasculaire endotheliale groeifactor), zodat het niet langer de signalen kan sturen die het proces stimuleren. Andere medicijnen werken op verschillende plaatsen in het proces. Omdat ze zich specifiek richten op routes die betrokken zijn bij de groei van kanker, worden ze gerichte therapieën genoemd.

In tegenstelling tot veel andere kankermedicijnen, kunnen deze medicijnen soms bij verschillende soorten kanker werken. Bovendien is er wellicht minder bezorgdheid over het ontstaan ​​van resistentie, zoals bij zoveel behandelingen die momenteel beschikbaar zijn. Dat gezegd hebbende, kunnen normale cellen in de buurt van een tumor (de micro-omgeving van de tumor) hun effect verstoren door eiwitten te produceren die angiogenese mogelijk maken, en men denkt dat deze interferentie op zijn minst gedeeltelijk verantwoordelijk kan zijn voor de lagere effectiviteit van de medicijnen bij mensen in vergelijking met wat er in het lab is gezien.

Enkele momenteel beschikbare medicijnen en kankers waarvoor ze soms worden gebruikt, zijn onder meer:

• Affinitor of Zortress (everolimus): uitgezaaide borstkanker, neuro-endocriene tumoren (van de pancreas of PNET's), nierkanker, subependymaal reuzencelastrocytoom (een goedaardige hersentumor)
• Avastin (bevacizumab): longkanker, nierkanker en colorectale kanker.
• Caprelsa (vandetanib): schildklierkanker (medullair)
• Cometriq (cabozantinib): nierkanker, medullaire schildklierkanker
• Cyramza (ramucirumab): maagkanker, colorectale kanker, longkanker
• Inlyta (axitinib): nierkanker
• Lenvima (lenvatinibmesylaat)
• Nexavar (sorafenib): nierkanker, leverkanker, schildklierkanker
• Revlimid (lenalidomide): multipel myeloom, mantelcellymfoom
• Stivarga (regorafenib): gastro-intestinale stromale tumoren, colorectale kanker
• Sutent (sunitinib): nierkanker, neuro-endocriene tumoren van de pancreas, gastro-intestinale stromale tumoren
• Synovir of Thalomid (thalidomide): multipel myeloom
• Votrient (pazopanib): wekedelensarcoom, nierkanker
• Zaltrap (ziv-afibercept): Colrectale kanker

Angiogenese in combinatie met andere kankerbehandelingen

Angiogeneseremmers zijn meestal het meest effectief in combinatie met andere behandelingen zoals chemotherapie. De reden waarom dit wordt gedaan, is gemakkelijker te begrijpen door te kijken naar het mechanisme waarmee angiogeneseremmers werken. Angiogenese-remmers doden kankercellen niet, maar werken gewoon om te voorkomen dat ze groter worden en zich verspreiden (metastaseren). Daarom moeten andere behandelingen met deze medicijnen worden gecombineerd om van een tumor af te komen.

Bijwerkingen

Angiogenese heeft vaak voorkomende bijwerkingen zoals vermoeidheid, diarree, slechte wondgenezing en hypothyreoïdie, maar kan soms ook leiden tot ernstige bijwerkingen. Enkele hiervan zijn:

• Bloeding
• Bloedproppen
• Hoge bloeddruk
• Hartfalen
• Perforatie van het spijsverteringskanaal
• Posterieur reversibel leuko-encefalopathiesyndroom, een hersenaandoening die kan leiden tot hoofdpijn, verwarring, verlies van gezichtsvermogen en toevallen

Antiangiogeen dieet

De rol van anti-angiogene voedingsmiddelen (voedingsmiddelen met componenten die angiogenese remmen) bij de behandeling van kanker is onbekend bij mensen, hoewel preklinisch onderzoek (onderzoek in het laboratorium en op dieren) heeft gesuggereerd dat voeding een rol zou kunnen spelen.Als we het over voeding hebben, is het echter belangrijk om te benadrukken dat een anti-angiogeen dieet - zelfs als het in de toekomst wordt gevonden om te helpen bij de behandeling van kanker - geen vervanging is voor standaard kankerbehandelingen.

Dat gezegd hebbende, veel voedingsmiddelen die als antiangiogeen kunnen worden geclassificeerd, maken deel uit van een gezond dieet dat door de meeste oncologen wordt aanbevolen. Enkele van deze voedingsmiddelen zijn:

• Kruisbloemige groenten: Broccoli, bloemkool, boerenkool, spruitjes, radijs
• Citrusvoedsel: sinaasappels, citroenen, grapefruit
• Specerijen: knoflook, peterselie, kurkuma, nootmuskaat
• Bessen: frambozen, bosbessen, bramen, aardbeien

Studies naar de rol van specifieke voedingsmiddelen bij gezondheid en ziekte zijn gemengd en soms teleurstellend, en het lijkt erop dat een dieet dat rijk is aan een breed scala aan voedingsmiddelen die verschillende fytochemicaliën (plantaardige chemicaliën) bevatten, de sleutel is. Om deze reden raadt het American Institute for Cancer Research aan om elke dag een "regenboog" aan voedsel te eten. Het mediterrane dieet is in verband gebracht met een lager risico op overlijden in het algemeen, en een studie uit 2019 wees uit dat het mediterrane dieet zeer rijk is aan antiangiogeen voedsel.

Voedsel dat kan helpen bij het bestrijden van longkanker

Angiogenese in andere gezondheidsproblemen

Angiogenese speelt niet alleen een rol bij kanker, maar ook bij veel gezondheidsproblemen. Ongereguleerde angiogenese is belangrijk bij:

• Atherosclerose
• Diabetische retinopathie
• Leeftijdsgebonden maculaire degeneratie
• Sommige auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis en psoriasis

Net zoals behandelingen om angiogenese te stoppen of verminderen effectief zijn gebleken bij de behandeling van sommige kankers en kunnen helpen bij sommige oogziekten en auto-immuunziekten, zou het vinden van manieren om angiogenese te stimuleren nuttig kunnen zijn bij ischemische hartziekte (hartziekte als gevolg van een gebrek aan bloedstroom in de kransslagaders), huidzweren bij mensen met diabetes, perifere vaatziekte en bij het bevorderen van de genezing van wonden.

Een woord van Verywell

Onderzoek naar angiogenese bij kanker is van cruciaal belang omdat het een rol speelt bij de groei en verspreiding van allemaal soorten kanker en andere ziekten. Omdat het proces de rekrutering van normale cellen in de buurt van een tumor vereist, zal onderzoek dat nu naar de micro-omgeving van het weefsel kijkt, hopelijk meer licht werpen op waarom het remmen van angiogenese tot nu toe heeft geleid tot minder dan optimale reacties bij de behandeling van kanker.