Inhoud
Sommige onderzoekers zijn van mening dat de hypothese van de amyloïde cascade het beste de oorzaak van de ziekte van Alzheimer verklaart.Hoewel veel vragen nog onbeantwoord zijn, stelt de hypothese van de amyloïde cascade dat overmatige accumulatie van een peptide genaamd amyloïde-bèta de belangrijkste gebeurtenis is bij de ziekte van Alzheimer: deze accumulatie veroorzaakt een reeks gebeurtenissen die resulteren in de dood van hersencellen, en uiteindelijk, Ziekte van Alzheimer.
Wat is amyloïde-bèta?
Amyloïde-bèta, ook wel bèta-amyloïde genoemd, wordt gevormd uit een groot eiwit dat amyloïde precursor-eiwit (APP) wordt genoemd. Onderzoekers kennen de functie van APP nog niet precies, maar het kan de activiteit van hersencellen beïnvloeden.
Speciale enzymen (secretase genaamd) knippen dit eiwit op specifieke plaatsen, en een van de producten van deze "splitsing" is het amyloïde-bèta-peptide.
Deze amyloïde-bèta-peptiden klonteren samen tot zogenaamde oligomeren, en volgens de amyloïde cascadehypothese zijn het deze oligomeren die giftig zijn voor hersencellen en de zeer vroege cognitieve problemen bij de ziekte van Alzheimer veroorzaken.
Later vormen deze oligomeren de plaques die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer, maar het zijn de oligomeren - in tegenstelling tot de plaques - die de eigenlijke giftige stoffen zijn.
Synaps vernietiging
In feite is onderzoek gepubliceerd in het tijdschrift Wetenschap in 2013 ontdekte dat amyloïde-beta synapsen begint te vernietigen voordat het samenklontert tot plaques die leiden tot zenuwceldood.
Met behulp van genetisch gemanipuleerde muizen identificeerden onderzoekers een nieuw eiwit, PirB genoemd bij muizen en LilrB2 bij mensen, dat amyloïde-bètaclusters aantrekt en een cascade van biochemische activiteiten op gang brengt die resulteren in de vernietiging van synapsen.
De muizen zonder PirB waren resistent tegen geheugenverlies en verlies van synaps geassocieerd met de ziekte van Alzheimer.
Actin en Cofilin
Bovendien wees het onderzoek op een ander enzym, cofiline, en de interactie met het eiwit actine kan de sleutel zijn tot het begrijpen van geheugenverlies bij de ziekte van Alzheimer.
Actine is een bouwsteeneiwit dat essentieel is voor het behoud van de synaptische structuur. Cofilin breekt actine af.
Wanneer amyloïde-bèta bindt met PirB, neemt de cofiline-activiteit toe, wat resulteert in de vernietiging van actine en de verslechtering van synapsen, wat leidt tot geheugenverlies.
Drugsdoelen
De amyloïde-bèta-hypothese is behulpzaam geweest bij de ontwikkeling van geneesmiddelen om de ziekte van Alzheimer te voorkomen en te behandelen. Tot op heden hebben farmaceutische bedrijven er echter niet veel succes mee gehad.
Solanezumab
In 2016 stopte Eli Lilly de proeven met het Alzheimer-medicijn solanezumab nadat patiënten die het gebruikten geen tekenen van verbetering vertoonden in vergelijking met degenen die een placebo kregen.
Het medicijn, ontworpen om de opbouw van amyloïde plaques in de hersenen te verminderen, werd bestudeerd bij 2.129 patiënten met de diagnose milde dementie als gevolg van de ziekte van Alzheimer die deelnamen aan het multinationale EXPEDITION3-onderzoek.
Hoewel onderzoek suggereert dat solanezumab effectief was in het afbreken van amyloïde-bèta-plaques, had het medicijn geen invloed op het cognitief functioneren.
Verubecestat
In 2017 stopte Merck met het testen van zijn Alzheimer-medicijn verubecestat, een beta-amyloïde precursor proteïne-splitsend enzym 1 (BACE) -remmer.
In een onderzoek onder 1.958 patiënten met een klinische diagnose van milde tot matige ziekte van Alzheimer, bleek het medicijn de niveaus van bèta-amyloïde in het hersenvocht te verlagen, maar had het geen invloed op het geheugen of de cognitieve functie.
De proef werd vroegtijdig stopgezet wegens gebrek aan werkzaamheid en ongewenste voorvallen, waaronder uitslag, vallen en verwondingen, slaapstoornissen, zelfmoordgedachten, gewichtsverlies en verandering van haarkleur.
Alternatieve theorieën
Hoewel er verschillende bewijzen zijn die de hypothese van de amyloïde cascade ondersteunen, zijn er ook een aantal uitdagingen. Om te beginnen komt het amyloïde-bèta dat zich ophoopt in plaques zowel bij normale veroudering als bij de ziekte van Alzheimer voor.
Aan de andere kant vormen afzettingen van een ander eiwit, tau genaamd, klitten die beter correleren met cognitieve problemen bij de ziekte van Alzheimer dan plaques.
Ten slotte zijn er andere alternatieve theorieën, zoals de mitochondriale cascadehypothese, die zijn voorgesteld als verklaringen voor de oorzaak van de ziekte van Alzheimer.