Inhoud
RNA-interferentie (RNAi) -therapie is een type biotechnologie dat zich richt op genen en deze verandert. Er wordt onderzocht om een aantal verschillende aandoeningen te behandelen, waaronder kanker. In augustus 2018 keurde de FDA het eerste RNAi-therapiegeneesmiddel, genaamd Onpattro, goed voor gebruik bij patiënten met een zeldzame ziekte die erfelijke door transthyretine gemedieerde amyloïdose (hATTR-amyloïdose) wordt genoemd. hATTR wordt gekenmerkt door een abnormale eiwitophoping in organen en weefsels, wat uiteindelijk kan leiden tot verlies van gevoel in de ledematen.Achtergrond
RNAi-therapie wordt gecreëerd door gebruik te maken van een proces dat van nature voorkomt in de lichaamscellen op genetisch niveau. Er zijn twee hoofdcomponenten van genen: deoxyribonucleïnezuur (DNA) en ribonucleïnezuur (RNA). De meeste mensen hebben gehoord van DNA en zouden het klassieke dubbelstrengs of dubbele helix-uiterlijk herkennen, maar ze zijn misschien niet bekend met typisch enkelstrengs RNA.
Hoewel het belang van DNA al vele decennia bekend is, zijn we de laatste jaren pas begonnen een beter begrip te krijgen van de rol van RNA.
DNA en RNA werken samen om te bepalen hoe iemands genen werken. Genen zijn verantwoordelijk voor alles, van het bepalen van de oogkleur van een persoon tot het bijdragen aan hun levenslange risico op bepaalde ziekten. In sommige gevallen zijn genen pathogeen, wat betekent dat ze ervoor kunnen zorgen dat mensen met een aandoening worden geboren of er later in hun leven een ontwikkelen. De genetische informatie is te vinden in DNA.
Behalve dat het een "boodschapper" is voor genetische informatie die in DNA is ondergebracht, kan RNA ook bepalen hoe - en zelfs of - bepaalde informatie wordt verzonden. Kleinere RNA, micro-RNA of miRNA genaamd, heeft controle over veel van wat er in de cellen gebeurt. Een ander type RNA, boodschapper-RNA of mRNA genaamd, kan een signaal voor een bepaald gen uitschakelen. Dit wordt het "zwijgen" van de expressie van dat gen genoemd.
Naast boodschapper-RNA hebben onderzoekers ook andere soorten RNA gevonden. Sommige typen kunnen de instructies voor het maken van bepaalde eiwitten aanzetten of "versnellen" of veranderen hoe en wanneer de instructies worden verzonden.
Wanneer een gen tot zwijgen wordt gebracht of wordt uitgeschakeld door RNA, wordt dit interferentie genoemd. Daarom ontwikkelden onderzoekers biotechnologie die gebruikmaakt van het natuurlijk voorkomende cellulaire proces, genaamd RNA-interferentie of RNAi-therapie.
RNAi-therapie is nog een relatief nieuwe biotechnologie. Minder dan een decennium na het publiceren van een paper over het gebruik van de methode in wormen, won het team van wetenschappers dat gecrediteerd werd voor het maken van de technologie de Nobelprijs voor de geneeskunde in 2006.
In de jaren sinds onderzoekers over de hele wereld het potentieel voor het gebruik van RNAi bij mensen hebben onderzocht. Het doel is om therapieën te ontwikkelen die kunnen worden gebruikt om bepaalde genen aan te pakken die gezondheidsproblemen veroorzaken of eraan bijdragen. Hoewel er al gentherapieën zijn die op deze manier kunnen worden gebruikt, biedt het benutten van de rol van RNA de mogelijkheid voor een meer specifieke behandeling.
Hoe het werkt
Hoewel DNA beroemd is dubbelstrengs, is RNA bijna altijd enkelstrengs. Als RNA twee strengen heeft, is het bijna altijd een virus. Wanneer het lichaam een virus detecteert, zal het immuunsysteem proberen het te vernietigen.
Onderzoekers onderzoeken wat er gebeurt als een ander type RNA, bekend als klein-interfererend RNA (siRNA), in cellen wordt ingebracht. In theorie zou de methode een directe en effectieve manier zijn om genen te beheersen. In de praktijk bleek het ingewikkelder te zijn. Een van de belangrijkste problemen die onderzoekers zijn tegengekomen, is om veranderd, twee-strengs RNA in de cellen te krijgen. Het lichaam denkt dat dubbelstrengs RNA een virus is en lanceert daarom een aanval.
De immuunrespons verhindert niet alleen dat het RNA zijn werk doet, maar het kan ook ongewenste bijwerkingen veroorzaken.
Potentiële voordelen
Onderzoekers ontdekken nog steeds mogelijke toepassingen voor RNAi-therapie. De meeste toepassingen zijn gericht op de behandeling van ziekten, met name die die zeldzaam of moeilijk te behandelen zijn, zoals kanker.
Wetenschappers kunnen de techniek ook gebruiken om meer te weten te komen over hoe cellen werken en om een dieper begrip van de menselijke genetica te ontwikkelen. Onderzoekers kunnen zelfs RNAi-splitsingstechnieken gebruiken om planten te bestuderen en te experimenteren met gemanipuleerde gewassen voor voedsel. Een ander gebied waar wetenschappers vooral hoop op hebben, is de ontwikkeling van vaccins, aangezien RNAi-therapie de mogelijkheid zou bieden om met specifieke pathogenen te werken, zoals een bepaalde stam van een virus.
Nadelen
RNAi-therapie is veelbelovend voor een aantal toepassingen, maar brengt ook aanzienlijke uitdagingen met zich mee. Hoewel de therapie bijvoorbeeld specifiek gericht kan zijn om alleen bepaalde genen te beïnvloeden, kan een toxische immuunrespons het gevolg zijn als de behandeling "het doel mist".
Een andere beperking is dat RNAi-therapie goed is voor het uitschakelen van genen die problemen veroorzaken, maar dat is niet de enige reden waarom iemand een genetische aandoening kan hebben. In sommige gevallen is het probleem dat een gen niet wordt uitgeschakeld wanneer het zou moeten of onderactief zijn. RNA zelf kan genen aan- en uitzetten. Zodra dat vermogen door onderzoekers wordt benut, zullen de mogelijkheden voor RNAi-therapie toenemen.
Onpattro
In 2018 keurde de FDA een medicijn goed, patisiran genaamd, dat onder de merknaam Onpattro wordt verkocht. Met behulp van kleine interfererende ribonucleïnezuurtherapie (siRNA) is Onpattro de eerste van de nieuwe klasse geneesmiddelen die door de FDA is goedgekeurd. Het is ook de eerste goedgekeurde behandeling voor patiënten met een zeldzame genetische aandoening die erfelijke door transthyretine gemedieerde amyloïdose (hATTR) wordt genoemd.
Er wordt aangenomen dat ongeveer 50.000 mensen wereldwijd hATTR hebben. De aandoening treft verschillende delen van het lichaam, waaronder het maagdarmstelsel, het cardiovasculaire systeem en het zenuwstelsel. Vanwege een genetische mutatie functioneert een door de lever geproduceerd eiwit, transthyretine (TTR) genaamd, niet correct. Mensen met hATTR ervaren symptomen als gevolg van een opeenhoping van dit eiwit in verschillende delen van hun lichaam.
Wanneer andere lichaamssystemen worden beïnvloed door de opbouw van TTR, ervaren mensen met hATTR een reeks symptomen, waaronder gastro-intestinale problemen zoals diarree, obstipatie en misselijkheid, of neurologische symptomen die lijken op een beroerte of dementie. Cardiale symptomen, zoals hartkloppingen en boezemfibrilleren, kunnen ook voorkomen.
Een klein aantal volwassen patiënten met hATTR zal Onpattro specifiek kunnen gebruiken voor de behandeling van de zenuwziekte (polyneuropathie) die optreedt als gevolg van een opeenhoping van TTR in het zenuwstelsel.
De symptomen van polyneuropathie worden meestal gevoeld in de armen en benen.
Onpattro wordt in het lichaam ingebracht en gaat rechtstreeks naar de lever, waar het de productie van de schadelijke eiwitten uitschakelt. Door de opbouw van de eiwitten in de perifere zenuwen te vertragen of te stoppen, is het doel om de symptomen (zoals tintelingen of zwakte) die hierdoor ontstaan te verminderen.
Toen het medicijn werd getest, merkten patiënten die Onpattro kregen een verbetering van hun symptomen op in vergelijking met degenen die een placebo kregen (geen medicatie). Sommige patiënten meldden bijwerkingen die verband hielden met het ontvangen van infusietherapie, waaronder blozen, misselijkheid en hoofdpijn.
Vanaf begin 2019 ontwikkelt Alnylam, de fabrikant van Onpattro, aanvullende geneesmiddelen met RNAi-therapie waarvan ze hopen dat ze ook FDA-goedkeuring zullen krijgen.