Inhoud
- Basics
- Kankers die mogelijk BRAF-mutaties hebben
- Testen
- Behandelingsimplicaties (BRAF / MEK-remmers)
We zullen kijken naar wat een BRAF-mutatie precies is, de frequentie ervan bij verschillende soorten kanker, testen, beschikbare behandelingsopties en recente ontwikkelingen zoals drievoudige therapie.
Basics
Kanker begint wanneer een reeks genmutaties of andere genomische veranderingen een normale cel in een kankercel verandert. Sommige van deze mutaties, ook wel "driver-mutaties" genoemd, coderen voor eiwitten die de groei van de tumor aansturen. Mogelijk hoort u de term 'doelgerichte mutatie' of 'bruikbare mutatie'. Dit betekent dat een mutatie of andere wijziging in de kankercellen kan worden "gericht" door een beschikbaar medicijn dat de groei van de tumor kan vertragen of stoppen.
Oncogenen en tumorsuppressorgenen
Meestal ontwikkelt kanker zich nadat een reeks mutaties in zowel oncogenen als tumorsuppressorgenen optreedt. Proto-oncogenen zijn normale genen die coderen voor eiwitten die belangrijk zijn bij het stimuleren van celgroei en -deling. Deze genen zijn voornamelijk actief tijdens de ontwikkeling van de foetus in de baarmoeder en gedurende korte perioden bij volwassenen om te helpen bij weefselherstel. Wanneer ze gemuteerd zijn, worden proto-oncogenen oncogenen. Deze genen kunnen worden gezien als een gaspedaal op een auto die vastzit in de aan-stand. BRAF is een proto-oncogen dat bij mutatie een oncogen wordt; resulterend in de continue productie van eiwitten die celproliferatie stimuleren.
Tumorsuppressorgenen zijn genen die coderen voor eiwitten die functioneren om beschadigd DNA te repareren of cellen te elimineren die niet kunnen worden gerepareerd. Wanneer deze genen beschadigd zijn, zorgen ze ervoor dat abnormale cellen kunnen blijven groeien en zich voortplanten. De BRCA-genen zijn voorbeelden van tumorsuppressorgenen.
Het BRAF-gen
Het BRAF-gen is een proto-oncogen dat wordt aangetroffen op chromosoom 7 en wordt een oncogen wanneer het wordt gemuteerd. Het gen codeert voor een eiwit (een serine-treoninekinase) dat signalen van buiten de cel naar de kern stuurt die op zijn beurt de groei van een cel aansturen. Het oncogen, ontdekt in 2002, is nu bekend als een belangrijke oorzaak van meer dan één type kanker.
Hoewel BRAF een belangrijke "motor" van melanoom is, is een BRAF-mutatie alleen niet verantwoordelijk voor de ontwikkeling van kanker (er is ten minste één andere mutatie nodig om kanker te ontwikkelen). Alleen kan de mutatie leiden tot de ontwikkeling van goedaardige moedervlekken.
Erfelijke vs. verworven genmutaties
Het is belangrijk om kort het verschil te bespreken tussen verworven (somatische) genmutaties (mutaties die na de geboorte worden verworven in het proces dat een cel een kankercel wordt) en erfelijke (kiembaan) mutaties, mutaties die worden overgeërfd van de ouders.
Met kanker geassocieerde BRAF-mutaties zijn bijna altijd verworven mutaties. In tegenstelling tot de BRCA-mutaties die de afgelopen jaren veel aandacht hebben gekregen, worden deze mutaties niet geërfd van iemands ouders en kan niet worden doorgegeven aan kinderen. Ze zijn alleen aanwezig in de kankercellen en niet in alle cellen in het lichaam. Verworven mutaties komen veel vaker voor in de oncologie.
Erfelijke (Germ-Line) vs. verworven (somatische) genmutaties
Soorten
Er zijn meer dan 30 verschillende soorten mutaties die kunnen voorkomen in het BRAF-gen, en de meest voorkomende soorten mutaties kunnen variëren met het type kanker.
BRAF V600E en BRAF V600K
Bij melanoom zijn BRAF V600 E en BRAF V600K verantwoordelijk voor ongeveer 90% van de BRAF-mutaties (met BRAF V600E verreweg de meest voorkomende).
Niet-V600 BRAF-mutaties
Bij longadenocarcinoom zijn ongeveer 50% tot 80% van de BRAF-mutaties niet-V600-varianten. Bij colorectale kanker zijn 22% tot 30% niet-V600-varianten.
Klassen van BRAF-mutaties
De wetenschap staat nog in de kinderschoenen met betrekking tot het evalueren van de verschillende soorten BRAF-mutaties met betrekking tot behandeling en prognose. In een studie uit 2019 werd gekeken naar BRAF-mutaties bij niet-kleincellige longkanker; deze in drie klassen met verschillende klinische kenmerken te scheiden. Het kan zijn dat in de toekomst specifieke therapieën ontwikkeld zullen worden om subsets van BRAF-mutaties te behandelen in plaats van BRAF-mutaties in het algemeen.
Hoe BRAF-mutaties de groei van kanker stimuleren
Het BRAF-gen codeert voor (is een blauwdruk voor) een eiwit genaamd B-Raf. Mutaties in het BRAF-gen worden "activerende mutaties" genoemd, aangezien de mutatie resulteert in een continue productie van het eiwit. De voortdurende aanwezigheid van de B-Raf-eiwitten resulteert op zijn beurt in een continue signalering voor de cel om te delen en te groeien.
B-Raf-eiwitten maken deel uit van een signaalroute (RAF-MEK-ERK) die de celgroei op verschillende manieren beïnvloedt. Dit pad:
- Bevordert celproliferatie
- Bevordert de overleving van cellen
- Helpt bij differentiatie (differentiatie is het proces waarbij cellen rijpen zodat ze specifieke functies hebben)
- Hulp bij migratie (verplaatsing van cellen)
- Remt apoptose (celdood of zelfvernietiging)
Dit pad is erg belangrijk in de baarmoeder in het proces van embryogenese, maar wanneer het continu wordt geactiveerd bij een volwassene, kan dit resulteren in een ongecontroleerde groei van cellen (kanker).
Een deel van de moeilijkheid bij de behandeling van kanker ligt in het feit dat kankercellen niet alleen een kloon zijn van cellen die continu groeien, maar ook andere kenmerken hebben, zoals het vermogen om los te breken en zich te verspreiden, celdood te voorkomen en meer. Ze veranderen ook continu en ontwikkelen nieuwe mutaties waardoor ze kunnen ontsnappen aan onze huidige behandelingen.
Kankercellen versus normale cellen: hoe verschillen ze?Kankers die mogelijk BRAF-mutaties hebben
Op dit moment zijn er verschillende soorten kanker gevonden die BRAF-mutaties bevatten, hoewel de frequentie en de respons op BRAF-remmers varieert.
BRAF-mutaties zijn een voorbeeld van hoe de behandeling van kanker verandert. In het verleden werden kankers meestal naar type behandeld (zoals behandelingen voor borstkanker of darmkanker). BRAF-remmers zijn daarentegen wat nu wordt beschouwd "tumor-agnostisch'medicijnen. Dit betekent dat de medicijnen mogelijk werken verschillende soorten van kanker (bijvoorbeeld melanoom, longkanker en darmkanker) zo lang als de kankercellen hebben hetzelfde type mutatie dat verantwoordelijk is voor de groei van de tumor.
Het lezen van studies over BRAF-mutaties kan verwarrend zijn. Wanneer de term "BRAF wild-type" of BRAF WT wordt gebruikt om een tumor te beschrijven, verwijst het naar een kanker die niet een BRAF-mutatie hebben.
Melanoma
BRAF-mutaties zijn aanwezig in een groot aantal melanomen en hun ontdekking heeft geleid tot behandelingen die de vooruitzichten voor sommige mensen met gemetastaseerd of lokaal gevorderd melanoom (stadium IIIB of stadium IIIC) hebben veranderd. Aanwezig in ongeveer 40% tot 60% van de melanomen, ongeveer 90% zijn BRAF V600E-mutaties, en de meeste van de overige zijn BRAF V600K.
BRAF-mutaties lijken bij sommige mensen en bij sommige tumoren vaker voor te komen, waaronder:
- Jonge mensen met melanoom
- Tumoren die worden aangetroffen in delen van het lichaam die geen chronische zonneschade hebben (mucosale tumoren, zoals anale melanomen, hebben een hoge incidentie van BRAF-mutaties)
- Tumoren geclassificeerd als oppervlakkig verspreidend of nodulair
Tumoren die BRAF-positief zijn, lijken zich ook eerder naar de hersenen te verspreiden.
Niet-kleincellige longkanker (longadenocarcinoom)
BRAF-mutaties zijn aanwezig bij een klein aantal (ongeveer 3%) mensen met het type niet-kleincellige longkanker dat longadenocarcinoom wordt genoemd. Dit is het type longkanker dat het meest voorkomt bij niet-rokers, vrouwen en jonge mensen die de ziekte ontwikkelen.
Bij longadenocarcinoom kunnen BRAF-mutaties aanwezig zijn wanneer de tumor wordt gediagnosticeerd, maar worden ze vaker aangetroffen als een resistentiemutatie - een mutatie die ontstaat bij een kanker die al is behandeld met een andere gerichte therapie (zoals een EGFR-remmer). Resistentiemutaties zorgen ervoor dat een tumor die eerder onder controle was gehouden met een gerichte therapie, de door het medicijn gerichte route kan omzeilen en opnieuw begint te groeien.
Colorectale kanker
BRAF-mutaties komen veel voor bij darmkanker, maar komen voornamelijk voor bij kankers die "sporadisch" (niet-genetisch) zijn. Het is zeer ongebruikelijk dat BRAF-mutaties aanwezig zijn bij erfelijke karteldarmkankers, zoals bij mensen met het Lynch-syndroom. Op deze manier kan de aanwezigheid van de mutatie enige informatie opleveren over de vraag of de kanker een genetische basis heeft of niet.
Colontumoren met BRAF-mutaties komen vaker voor:
- Bij vrouwen
- Bij mensen die op oudere leeftijd worden gediagnosticeerd
- Bij mensen die geen familiegeschiedenis van darmkanker hebben
- Bij mensen met rechtszijdige darmkanker
Hoewel de behandeling van BRAF-mutaties in karteltumoren in het verleden relatief ineffectief was, biedt nieuwere drievoudige therapie veel meer belofte.
Haarcelleukemie
BRAF-mutaties komen relatief vaak voor bij haarcelleukemie. De aanwezigheid van een BRAF-mutatie kan helpen om haarcelleukemie te onderscheiden van andere B-cellymfomen of leukemieën.
Schildklierkanker
BRAF-mutaties zijn aanwezig in een groot aantal anaplastische schildklierkankers (een zeer agressieve tumor die moeilijk te behandelen was) en in tot de helft van de papillaire schildklierkankers. BRAF-mutaties worden niet gevonden bij folliculaire schildklierkanker, medullaire carcinomen of goedaardige tumoren, dus de aanwezigheid van de mutatie kan helpen bij het onderscheiden van verschillende soorten schildklierkanker.
Bij papillaire schildklierkanker wordt de aanwezigheid van een BRAF-mutatie geassocieerd met een hoger risico op herhaling en verspreiding naar lymfeklieren.
Ernstige eierstokkanker
BRAF-mutaties komen relatief vaak voor bij mensen met sereuze eierstokkanker. Het feit dat BRAF-remmers effectief kunnen zijn voor de behandeling, is nog een andere reden waarom allemaal vrouwen met eierstokkanker moeten op mutaties worden getest in aanvulling op BRCA-mutaties.
Niet-BRCA-genmutaties geassocieerd met eierstokkankerAnderen
BRAF-mutaties zijn gevonden bij een aantal andere kankers, hoewel niet vaak (meestal minder dan 3%) en het is nog niet bekend wat de betekenis van de mutatie zou kunnen zijn met betrekking tot de behandeling. Enkele hiervan zijn:
- Non-Hodgkin-lymfoom
- Acute lymfatische leukemie
- Galwegkanker
- Maagkanker, GI stromale tumoren
- Slokdarmkanker
- Ependymoma
- Glioma
- Cholangiocarcinoom
- Histiocytose van Langerhans-cellen
- Ganglioneuroom
Andere aandoeningen die verband houden met BRAF-mutaties
Hoewel met kanker geassocieerde BRAF-mutaties bijna altijd somatisch zijn (verworven mutaties), kunnen zowel verworven als erfelijke mutaties verantwoordelijk zijn voor sommige niet-kankergerelateerde aandoeningen, zoals het cardiofaciocutaan syndroom, het Noonan-syndroom, de ziekte van Erdheim Chester en de gigantische melanocytaire naevus.
Testen
Testen op BRAF-mutaties is van cruciaal belang, zowel voor degenen die een BRAF-mutatie hebben als voor degenen die dat niet zijn. Degenen die de mutatie hebben, komen mogelijk in aanmerking voor een behandeling die een aanzienlijke kans heeft om de kanker gedurende een bepaalde periode onder controle te houden. Toch is testen ook belangrijk voor degenen die de mutatie niet hebben. Bijvoorbeeld het gebruik van BRAF-remmers bij melanomen zonder een BRAF-mutatie kan zelfs leiden tot progressie van een tumor.
Testen wordt aanbevolen volgens de richtlijnen voor melanoom, niet-kleincellige longkanker, darmkanker, sereuze eierstokkanker en andere.
Methoden
Er zijn momenteel verschillende testmethoden voor BRAF beschikbaar. DNA-sequencing (bijv. Sequencing van de volgende generatie) kost tijd, maar is de gouden standaard omdat het verschillende soorten BRAF-mutaties kan detecteren, evenals vele andere veranderingen die mogelijk te behandelen zijn. Een snellere test (PCR) is mogelijk, maar detecteert alleen V600E-mutaties.
Tumortesten versus vloeibare biopsie
Historisch gezien waren testen op een weefselmonster verkregen via een biopsie de gouden standaard. Helaas zijn weefselbiopsieën invasief en zijn ze misschien niet altijd mogelijk. Een eenvoudige bloedtest die zoekt naar fragmenten van tumor-DNA (celvrij DNA) in het bloed biedt de afgelopen jaren een extra mogelijkheid voor genomisch testen. Vloeibare biopsieën blijken in sommige gevallen vergelijkbaar te zijn met weefselbiopsieën, hoewel veel oncologen geloven dat het ideaal is om genomische tests uit te voeren op zowel weefsel- als bloedmonsters.
Discordantie
Het concept van onenigheid is belangrijk voor mensen met vergevorderde kanker. Sommige mensen weten misschien dat borstkanker kan veranderen. Een tumor die ooit oestrogeenreceptorpositief was, kan bijvoorbeeld negatief worden (en vice versa) wanneer deze zich ontwikkelt of zich verspreidt. Hetzelfde geldt voor genomische veranderingen zoals BRAF-mutaties.
Om deze reden bevelen veel oncologen aan opnieuw testen een tumor als deze vordert of zich verspreidt (zelfs als sequencing van de volgende generatie werd al eerder gedaan). Er kan ook onenigheid zijn binnen een tumor, zodat sommige delen van de tumor een BRAF-mutatie hebben en andere niet. Een mogelijk voordeel van vloeibare biopsieën is dat ze mutaties kunnen detecteren die aanwezig zijn in een tumor, maar niet worden gezien in een specifiek gebied dat wordt gebiopteerd.
Een veelvoorkomend scenario is met longadenocarcinoom dat vordert. Omdat BRAF zich gewoonlijk ontwikkelt als een resistentie mutatie, het kan niet aanwezig zijn bij de eerste test, maar kan aanwezig zijn wanneer een tumor vordert.
Kankers veranderen voortdurend en ontwikkelen nieuwe mutaties. Bij melanoom is de kans groter dat metastasen BRAF-positief zijn dan een primaire tumor.
Behandelingsimplicaties (BRAF / MEK-remmers)
Er zijn verschillende belangrijke implicaties voor de behandeling die verband houden met de aanwezigheid van BRAF-mutaties; wat het belang van testen benadrukt. Niet alleen kunnen sommige tumoren die BRAF-positieve tumoren zijn, worden behandeld met gerichte therapieën om de groei van kanker onder controle te houden, maar tumoren die BRAF-mutaties bevatten, kunnen ook anders reageren op andere vormen van behandeling, zoals chemotherapie of immunotherapie. De aanwezigheid van BRAF-mutaties kan ook informatie geven over de prognose van een tumor, aangezien tumoren met BRAF-mutaties zich klinisch anders kunnen gedragen.
BRAF-remmers
BRAF-remmers zijn medicijnen die zich richten op de routes die kankercellen gebruiken om te groeien in tumoren die BRAF-mutaties bevatten. In tegenstelling tot geneesmiddelen voor chemotherapie, "doden" deze medicijnen kankercellen niet, maar beheersen ze eerder de groei van een tumor door de signaalroute die tot celgroei en -deling leidt te onderbreken. Als zodanig ‘genezen’ ze een kanker (meestal) niet, maar kunnen ze soms de groei van een kanker gedurende een aanzienlijke periode onder controle houden.
Gecombineerde therapie
BRAF-remmers worden meestal gebruikt in combinatie met medicijnen die de groei van een tumor op andere punten in de signaalroute remmen (zoals MEK-remmers).Interessant is dat het toevoegen van een MEK-remmer aan een BRAF-remmer feitelijk wordt geassocieerd met minder bijwerkingen dan alleen het gebruik van een BRAF-remmer. De combinatie blijkt ook voor langere tijd te werken.
Drievoudige therapie
Bij zowel melanoom- als darmkanker is de combinatie van een BRAF-remmer en een MEK-remmer met een ander medicijn veelbelovend gebleken in klinische onderzoeken.
BRAF-remmers
Er zijn nu drie BRAF-remmers die zijn goedgekeurd. Deze medicijnen vallen direct het eiwit aan dat wordt gecodeerd door het gemuteerde BRAF-gen.
- Zelboraf (vemurafenib): dit was het eerste medicijn dat in 2011 werd goedgekeurd voor BRAF V600E-mutaties
- Taflinar (dabrafenib): Taflinar werd in 2013 goedgekeurd (in combinatie met Mekinist) voor zowel V600 E- als V600K-mutaties
- Braftovi (encorafenib)
MEK-remmers
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (cobimetinib)
- Mektovi (binimetinib)
Gemetastaseerd melanoom
Bij gemetastaseerd melanoom is het gebruik van een combinatie van een BRAF-remmer en MEK-remmer voor veel mensen een "gamechanger" geweest. Van de behandelde patiënten zal bijna tweederde van de mensen met tumoren die BRAF-positief blijken te zijn, reageren. Nieuwere combinaties (zoals de combinatie van Braftovi en Mektovi) werken mogelijk nog beter of resulteren in een langere controle. In vergelijking met de vorige gouden standaard (het chemotherapie-medicijn dacarbazine), kunnen deze gerichte therapieën zowel progressievrije als algehele overleving verhogen.
Helaas worden kankers na verloop van tijd bijna altijd resistent tegen deze medicijnen; meestal binnen een jaar.
Quandary
Er is momenteel een dilemma als het gaat om het kiezen van de beste behandeling voor mensen met gemetastaseerd melanoom met BRAF-mutaties. Gerichte therapie heeft een grote kans op werken, maar houdt de ziekte slechts tijdelijk onder controle. Immunotherapie werkt daarentegen minder, maar kan in sommige gevallen de ziekte gedurende een lange periode onder controle houden; iets waarnaar niet wordt verwezen als een remedie, maar een 'duurzame reactie.’
Gerichte therapie (BRAF plus MEK-remmers) voor gemetastaseerd melanoom heeft een hoog responspercentage, maar duurt gemiddeld slechts ongeveer een jaar. Immuuntherapie heeft een lager responspercentage, maar soms een veel langere werkingsduur.
Drievoudige therapie
Klinische onderzoeken zijn gaande om de combinatie van gerichte therapie (BRAF- en MEK-remmers) met immunotherapie-geneesmiddelen die bekend staan als checkpoint-remmers (PD-1- en PD-L1-remmers) te evalueren. Deze omvatten een aantal veelbelovende onderzoeken die in juni 2019 zijn gepubliceerd en die suggereren dat de combinatie, voor tenminste sommige mensen, kan resulteren in een langere respons:
- Een combinatie van Taflinar en Mekinist plus Keytruda (pembrolizumab)
- Een combinatie van Zelboraf en Cotellic plus Tecentriq (atezolizumab)
Stadium III melanoom
Een combinatie van een BRAF-remmer en MEK-remmer kan ook worden gebruikt bij mensen met lokaal gevorderd melanoom (zoals stadium IIIB en stadium IIIC) om het risico op recidief te verminderen (adjuvante therapie).
Adjuvante therapie voor melanoomLongkanker
Een combinatie van de BRAF-remmer Taflinar en de MEK-remmer Mekinist is goedgekeurd voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker met een BRAF V600E-mutatie, met een responspercentage van 64% in onderzoeken. Richtlijnen bevelen ook aan om immunotherapie eerstelijns te vermijden bij mensen met BRAF-mutaties (Keytruda), zelfs als de PD-L1-spiegels hoog zijn, aangezien mensen met BRAF-mutaties minder geneigd lijken te reageren.
Colorectale kanker
Een groot aantal niet-erfelijke karteldarmkankers heeft BRAF-mutaties, maar studies met een combinatie van BRAF- en MEK-remmers lieten een lage respons zien (ongeveer 5% met alleen BRAF-remming en 12% met de combinatie).
In het verleden werd gedacht dat de aanwezigheid van een BRAF-mutatie het onwaarschijnlijk maakt dat een darmkanker reageert op een EGFR-remmer, maar dit lijkt afhankelijk te zijn van andere genetische veranderingen in de tumor. Bij colonkanker reageren tumoren met een BRAF-mutatie maar geen KRAS-mutatie mogelijk niet goed op EGFR-remmers zoals cetuximab of panitumumab).
BRAF + MEK + EGFR-remmers
Een studie uit 2019 wees uit dat het gebruik van drievoudige therapie met de BRAF-remmer Mektovi, de MEK-remmer Braftovi en de EGFR-remmer Erbitux (cetuximab) resulteerde in een hoger responspercentage en significant langere overleving bij mensen met een BRAF V600E-mutatie.
Weerstand
Helaas worden de meeste tumoren na verloop van tijd resistent tegen deze gerichte therapieën. Er wordt onderzoek gedaan naar de resistentiemutaties die zich ontwikkelen met de hoop dat er meer doelen kunnen worden geïdentificeerd en behandeld wanneer resistentie optreedt.
Een woord van Verywell
De wetenschap rond BRAF-mutaties is jong, hoewel er al goedkeuringen zijn die zowel de lengte als de kwaliteit van leven kunnen verlengen voor sommige mensen met tumoren met de mutaties. Genomische testen stellen niet alleen meer mensen in staat om effectieve behandelingen te krijgen, maar door dit te doen, wordt ons begrip van de natuurlijke geschiedenis van kanker bevorderd; iets dat belangrijk is als er nieuwe therapieën worden ontwikkeld om de ziekte te bestrijden.
Omdat de wetenschap echter zo snel vordert, is het voor elke arts moeilijk om op de hoogte te blijven van alle veranderingen bij alle vormen van kanker. Leren over uw ziekte, een tweede (of derde mening) krijgen, mogelijke klinische onderzoeken in twijfel trekken en voor uzelf pleiten, zijn allemaal belangrijk om de best mogelijke zorg voor uw kanker te krijgen.
Hoe u voor uzelf kunt pleiten als kankerpatiënt