Inhoud
- Hoe HIV de ontwikkeling van vaccins belemmert
- Belemmeringen om te overwinnen
- Stimuleren van breed neutraliserende antilichamen
- Immuunintegriteit herstellen
- Schoppen en doden van latente hiv
In sommige opzichten is het een eerlijke beoordeling, aangezien we nog geen levensvatbare kandidaat-vaccin hebben gevonden. Aan de andere kant hebben wetenschappers de afgelopen jaren in feite enorme vooruitgang geboekt door meer inzicht te krijgen in de complexe dynamiek van een hiv-infectie en de reactie van het lichaam op een dergelijke infectie. Deze vorderingen zijn zo aangrijpend dat sommigen nu denken dat een vaccin binnen de komende 15 jaar mogelijk zal zijn (waaronder Nobelprijswinnaar en hiv-mede-ontdekker Françoise Barré-Sinoussi).
Of een dergelijk vaccin betaalbaar, veilig en gemakkelijk toe te dienen en te distribueren onder een wereldwijde bevolking zal zijn, valt nog te bezien. Maar wat we zeker weten, is dat een aantal belangrijke belemmeringen moeten worden opgelost als een dergelijke kandidaat ooit verder gaat dan de proof-of-concept-fase.
Hoe HIV de ontwikkeling van vaccins belemmert
Vanuit het meest fundamentele standpunt werden de inspanningen om een hiv-vaccin te ontwikkelen belemmerd door de genetische diversiteit van het virus zelf. De replicatiecyclus van hiv is niet alleen snel (iets meer dan 24 uur), maar is ook vatbaar voor frequente fouten, waarbij gemuteerde kopieën van zichzelf worden geproduceerd die zich hercombineren tot nieuwe stammen terwijl het virus van persoon op persoon wordt overgedragen. Het ontwikkelen van een enkel vaccin dat in staat is om meer dan 60 dominante stammen en de veelheid aan recombinante stammen uit te roeien - en op mondiaal niveau - wordt des te uitdagender wanneer conventionele vaccins alleen bescherming kunnen bieden tegen een beperkt aantal virale stammen.
Ten tweede vereist het bestrijden van hiv een krachtige reactie van het immuunsysteem, en ook dit wanneer systemen falen. Traditioneel initiëren gespecialiseerde witte bloedcellen, CD4 T-cellen genaamd, de reactie door killercellen naar de plaats van de infectie te signaleren. Ironisch genoeg zijn dit juist de cellen waarop hiv zich richt op infectie. Door dit te doen, belemmert HIV het vermogen van het lichaam om zichzelf te verdedigen, aangezien de CD4-populatie systematisch uitgeput raakt, wat resulteert in de uiteindelijke afbraak van afweermechanismen die immuunuitputting worden genoemd.
Ten slotte wordt de uitroeiing van HIV gedwarsboomd door het vermogen van het virus om zich te verbergen voor het immuunsysteem van het lichaam. Kort na infectie, terwijl ander hiv vrijelijk in de bloedbaan circuleert, nestelt een subset van het virus (provirus genaamd) zich in verborgen cellulaire heiligdommen (latente reservoirs genoemd). Eenmaal in deze cellen wordt HIV beschermd tegen detectie.
In plaats van de gastheercel te infecteren en te doden, deelt latent HIV zich samen met de gastheer met zijn genetisch materiaal intact. Dit betekent dat zelfs als vrij circulerend HIV wordt gedood, het "verborgen" HIV het potentieel heeft om te reageren en opnieuw een infectie te veroorzaken.
Belemmeringen om te overwinnen
Het is de afgelopen jaren duidelijk geworden dat het overwinnen van deze obstakels een veelzijdige strategie vereist en dat het onwaarschijnlijk is dat een enkele aanpak de doelen zal bereiken die nodig zijn om een steriliserend vaccin te ontwikkelen.
De belangrijkste componenten van deze strategie zouden daarom betrekking moeten hebben op:
- Manieren om de veelheid aan genetische HIV-stammen te neutraliseren
- Manieren om de juiste immuunrespons op te wekken die nodig is voor bescherming
- Manieren om de integriteit van het immuunsysteem te behouden
- Manieren om latente virussen te verwijderen en te doden
Er wordt vooruitgang geboekt met veel van deze voorgestelde strategieën, met verschillende niveaus van effectiviteit en succes, en kan grofweg als volgt worden gedefinieerd:
Stimuleren van breed neutraliserende antilichamen
Onder mensen met hiv is er een subgroep van individuen die bekend staan als elite controllers (EC's) en die een natuurlijke resistentie tegen hiv lijken te hebben. In de afgelopen jaren zijn wetenschappers begonnen met het identificeren van de specifieke genetische mutaties die volgens hen deze natuurlijke, beschermende reactie verlenen. Onder hen is een subset van gespecialiseerde defensieve eiwitten die bekend staan als breed neutraliserende antilichamen (of bNAbs).
Antilichamen verdedigen het lichaam tegen een specifieke ziekteverwekkende stof (ziekteverwekker). De meeste zijn niet-breed neutraliserende antilichamen, wat betekent dat ze slechts één of meer soorten pathogenen doden.
Sommige recent ontdekte bNAbs hebben het vermogen om een breed spectrum van hiv-varianten te doden - in sommige gevallen tot 95 procent - waardoor het vermogen van het virus om te infecteren en zich te verspreiden wordt beperkt.
Tot op heden moeten wetenschappers nog een effectief middel vinden om een bNAb-respons te induceren op niveaus waar het als beschermend kan worden beschouwd, en dat een dergelijke respons waarschijnlijk maanden of zelfs jaren zou duren om zich te ontwikkelen. Wat de zaken nog ingewikkelder maakt, is het feit dat we nog niet weten of de stimulatie van deze bNAbs schadelijk zou kunnen zijn - of ze zouden kunnen werken tegen de lichaamseigen cellen en de voordelen van een behandeling teniet zouden kunnen doen.
Met dat gezegd zijnde, wordt er veel aandacht besteed aan de directe inenting van een bNAbs bij mensen met een vastgestelde HIV-infectie. Een van die bNAb, bekend als 3BNC117, lijkt niet alleen de infectie van nieuwe cellen te blokkeren, maar ook HIV-geïnfecteerde cellen te verwijderen. Een dergelijke benadering zou ooit een alternatieve of aanvullende benadering van therapie mogelijk kunnen maken voor mensen die al met het virus besmet zijn.
Immuunintegriteit herstellen
Zelfs als wetenschappers effectief de productie van bnAbs zouden kunnen induceren, zou dit waarschijnlijk een robuuste immuunrespons vereisen. Dit wordt als een grote uitdaging beschouwd, aangezien HIV zelf immuundepletie veroorzaakt door actief "helper" CD4 T-cellen te doden.
Bovendien neemt het vermogen van het lichaam om HIV te bestrijden met de zogenaamde "killer" CD8 T-cellen geleidelijk af naarmate het lichaam ondergaat wat bekend staat als immuunuitputting. Tijdens een chronische infectie zal het immuunsysteem zichzelf constant reguleren om ervoor te zorgen dat het niet overgestimuleerd wordt (auto-immuunziekte veroorzaakt) of ondergestimuleerd wordt (waardoor ziekteverwekkers zich ongehinderd kunnen verspreiden).
Vooral tijdens langdurige HIV-infectie kan onderactivering het gevolg zijn, aangezien CD4-cellen geleidelijk worden weggevaagd en het lichaam minder goed in staat is om de ziekteverwekker te identificeren (een situatie die vergelijkbaar is met die van patiënten met kanker). Wanneer dit gebeurt, "remt" het immuunsysteem onbedoeld een gepaste reactie af, waardoor het steeds minder in staat wordt zichzelf te verdedigen.
Wetenschappers van Emory University zijn begonnen met het onderzoeken van het gebruik van gekloonde antilichamen genaamd ipilimumab, die mogelijk "de remmen loslaten" en de productie van CD8 T-cellen nieuw leven inblazen.
Een van de meer enthousiast ontvangen onderzoeken, momenteel in proeven met primaten, betreft het gebruik van de uitgeschakelde 'schaal' van een algemeen herpesvirus genaamd CMV waarin niet-ziekteverwekkende fragmenten van SIV (de primatenversie van HIV) worden ingebracht. . Wanneer proefpersonen worden ingeënt met de genetisch gewijzigde CMV, reageerde het lichaam op de "schijn" -infectie door de productie van CD8 T-cellen te versnellen om te vechten tegen wat zij denken dat SIV is.
Wat het CMV-model bijzonder aantrekkelijk maakt, is het feit dat het herpesvirus niet uit het lichaam wordt geëlimineerd, zoals een verkoudheidsvirus, maar steeds maar blijft repliceren. Of dit leidt tot langdurige immuunbescherming moet nog worden bepaald, maar het levert wel een overtuigend proof-of-concept op.
Schoppen en doden van latente hiv
Een van de grootste obstakels voor het ontwikkelen van een hiv-vaccin is de snelheid waarmee het virus latente reservoirs kan aanleggen om immuundetectie te omzeilen. Aangenomen wordt dat dit binnen vier uur kan gebeuren in het geval van overdracht van anale seks - snel van de plaats van infectie naar de lymfeklieren - tot wel vier dagen bij andere soorten seksuele of niet-seksuele overdracht.
Tot op heden zijn we er niet helemaal zeker van hoe uitgebreid of groot deze reservoirs kunnen zijn, noch hun potentieel om virale rebound te veroorzaken (d.w.z. een terugkeer van het virus) bij degenen waarvan wordt aangenomen dat ze vrij zijn van infectie.
Enkele van de meest agressieve facetten van onderzoek hebben betrekking op een zogenaamde "kick-kill" -strategie, waarbij stimulerende middelen worden gebruikt die latente HIV uit de schuilplaats kunnen "schoppen", waardoor een secundair middel of een secundaire strategie het pas blootgestelde virus kan "doden".
In dit opzicht hebben wetenschappers enig succes gehad met het gebruik van geneesmiddelen die HDAC-remmers worden genoemd en die traditioneel worden gebruikt om epilepsie en stemmingsstoornissen te behandelen. Hoewel studies hebben aangetoond dat nieuwere HDAC-medicijnen in staat zijn om een slapend virus te "wekken", is er nog geen enkele in staat geweest om de reservoirs leeg te maken of zelfs maar te verkleinen. Er wordt momenteel gehoopt op het gecombineerde gebruik van HDAC en andere nieuwe geneesmiddelen (waaronder PEP005, gebruikt voor de behandeling van een type huidkanker door de zon).
Meer problematisch is echter het feit dat HDAC-remmers mogelijk toxiciteit en de onderdrukking van de immuunresponsen kunnen veroorzaken. Als gevolg hiervan kijken wetenschappers ook naar een klasse geneesmiddelen, TLA-agonisten genaamd, die een immuunrespons lijken te kunnen stimuleren in plaats van het virus uit hun schuilplaats te "jagen". Vroege studies bij primaten waren veelbelovend, met niet alleen een meetbare vermindering van de latente reservoirs, maar ook een significante toename van de activering van CD8 "killer" -cellen.