Inhoud
- Off-label agenten: het verhaal van een patiënt
- Genetisch testen: een middel voor slimme selectie
- Methoden voor genetische tests
- Nadat een abnormaal gen is gedetecteerd
Ondanks al deze hoopvolle aspecten bezwijken jaarlijks 28.000 mannen aan prostaatkanker. In de meeste gevallen treedt sterfte op omdat de kanker uiteindelijk resistent wordt tegen alle hierboven genoemde standaardbehandelingen. Als dit gebeurt, is de volgende logische stap om off-label behandelingen te overwegen, zoals medicijnen die door de FDA zijn goedgekeurd voor andere soorten kanker, bijvoorbeeld nierkanker of longkanker. Het probleem is de keuze uit zo veel opties. Als je in het donker gaat schieten, welk pistool moet je dan kiezen?
Off-label agenten: het verhaal van een patiënt
De zoektocht naar een effectieve off-label agent kan een grote uitbetaling opleveren als je geluk hebt. Vanuit het perspectief van de FDA kan een goedgekeurd medicijn worden gebruikt voor niet-goedgekeurd gebruik wanneer een zorgverlener vindt dat het medisch geschikt is voor zijn patiënt, of het nu is omdat er geen goedgekeurd medicijn is om de gegeven aandoening te behandelen of omdat een patiënt alles heeft geprobeerd goedgekeurd behandelingen zonder resultaat te zien.
Laat me Bills verhaal vertellen. Hij werd eind 2010 voor het eerst gediagnosticeerd met een PSA van 4,2 en een Gleason-score van 3 + 4 en werd behandeld met een operatie om de prostaat te verwijderen. Het eerste teken van verdere problemen was dat uit zijn pathologieverslag kanker bleek buiten de rand van de prostaat. Zijn Gleason-score werd ook opgewaardeerd naar 4 + 5 = 9, en zijn PSA daalde nooit tot nul nadat de prostaat was verwijderd.
In maart 2011 onderging hij straling gericht op het deel van het lichaam waar de prostaat zich bevond, maar de PSA bleef slechts korte tijd laag. Hij startte toen Lupron, maar zijn tumor werd binnen een jaar resistent. Gedurende de volgende drie jaar werd hij behandeld met de bovengenoemde geneesmiddelen, Provenge, Zytiga, Xtandi en Taxotere. Tegen de zomer van 2014 verspreidde zijn kanker zich uitgebreid door zijn beenmerg. De behandeling met Xofigo werd gestart in februari 2014. Helaas ontwikkelde hij progressief beenmergfalen, een veel voorkomende ontwikkeling bij mannen met ongecontroleerde prostaatkanker. Zijn productie van rode bloedcellen was zo aangetast dat hij alleen in leven kon worden gehouden met maandelijkse bloedtransfusies. Toen de Xofigo in augustus 2014 werd stopgezet, was de PSA gestegen tot meer dan 120. Bill's kans om nog zes maanden te leven was minder dan een op de 10.
Tot nu toe behandelde een andere arts zijn zaak. Vlak voordat hij het toezicht op zijn medische zorg naar mijn kantoor verplaatste, begon zijn vorige arts Bill met een off-label medicijn genaamd Mekinist. Mekinist is een pil die door de FDA is goedgekeurd voor gemetastaseerd melanoom. Aangezien gebruik voor prostaatkanker (off-label gebruik) niet door de verzekering wordt gedekt, kocht Bill de pil zelf voor $ 10.000 per maand. Zijn investering heeft echter zijn vruchten afgeworpen. In december 2014 zakte de PSA naar 18,96, begon zijn beenmerg weer te functioneren en had hij geen verdere bloedtransfusies meer nodig.
Bills gezondheid verbeterde zo veel dat hij fulltime terugkeerde naar zijn baan en zelfs de komende twee jaar regelmatig met zijn gezin naar Europa en verschillende plaatsen in de VS reisde. De Mekinist werd goed verdragen zonder noemenswaardige bijwerkingen. Helaas werd zijn prostaatkanker uiteindelijk resistent tegen Mekinist en begon de kanker te verergeren. Onze verdere intensieve inspanningen om een andere off-label magische kogel te vinden, waren niet succesvol en hij bezweek begin 2016 aan de ziekte.
Bill's Mekinist was een geweldige gelukkige keuze. Nadat hij zo'n geweldige kankerrespons had getoond, kon hij zelfs zijn verzekeringsmaatschappij overtuigen om de kosten te dekken. Het bereiken van een remissie van kanker in zo'n laat stadium van de ziekte is echt opmerkelijk, een bewijs van de baanbrekende producten die in de farmaceutische industrie worden ontwikkeld. Gezien het feit dat er veel nieuwe agenten worden ontwikkeld, wordt de kans op herhaling, zoals het geval van Bill, beter.
Genetisch testen: een middel voor slimme selectie
Het probleem is nu dat er zo veel nieuwe middelen worden goedgekeurd voor alle verschillende soorten kanker. Hoe weet u welke makelaar u moet kiezen? We hebben geprobeerd Mekinist aan een paar andere patiënten te geven, maar zonder enig zichtbaar voordeel tegen kanker. Dit is niet verwonderlijk aangezien prostaatkanker geen enkele ziekte is. We hebben lang een grote variatie waargenomen in hoe patiënten reageren op verschillende middelen. Er is echter nog een ander gebied van snelle technologische vooruitgang dat ons kan helpen bij het sorteren van patiënten voor specifieke therapieën. De komst van genetisch testen van tumorcellen kan eindelijk een einde maken aan het tijdperk van het willekeurig uitkiezen van behandelingen.
Het idee is om een behandeling te selecteren door het genetische profiel van de kankercellen te identificeren door gensequentiebepaling. Ongecontroleerde celgroei, 'kanker', is het gevolg van zich misdragende genen. Specifieke gemuteerde genen die gerelateerd zijn aan cellulaire groei kunnen vast komen te zitten in de "aan" -positie. Deze mutaties kunnen worden geïdentificeerd door gensequentiebepaling. Er zijn meer dan 50 genen geïdentificeerd die slecht functioneren bij prostaatkanker. Genetische analyse van tumorweefsel laat zien dat in de gemiddelde kankercel ongeveer vier genen gemuteerd zijn. Het aantal gedetecteerde slechte genen kan echter variëren van slechts één tot meer dan 10.
Hoe opwindend de belofte van dit soort "slimme" selectie ook klinkt, er zijn nog een aantal uitdagingen die overwonnen moeten worden. Met gensequencing kunnen defecte genen consequent met naam worden geïdentificeerd, maar niet altijd de feitelijke functie van het gen. Als we de functie wel kennen, hebben we vaak geen specifiek medicijn om het probleem dat het gen veroorzaakt, tegen te gaan. Zelfs als er een actief medicijn bestaat om een specifiek defect gen bij een ander type kanker te behandelen, is er geen garantie dat de toediening ervan ook effectief zal zijn bij prostaatkanker. Men denkt bijvoorbeeld dat Mekinist effectief is in het tegengaan van het wangedrag van een gen genaamdGNAS bij patiënten met melanoom. We hebben echter nog geen gegevens die aantonen dat Mekinist effectief zal zijn voor patiënten met prostaatkankerGNAS.
Methoden voor genetische tests
We hebben eigenlijk geprobeerd kankercellen te verkrijgen voor genetische tests in Bill via een scangestuurde botbiopsie. Helaas was de biopsie niet succesvol omdat er geen levensvatbare tumorcellen werden verkregen. Onze ervaring met biopsie om tumorcellen uit het bot te verkrijgen voor genetisch onderzoek bij prostaatkankerpatiënten is slechts succesvol gebleken bij ongeveer de helft van de patiënten bij wie we hebben geprobeerd een biopsie uit te voeren. Tot voor kort was botbiopsie de enige manier om toegang te krijgen tot het genetisch materiaal in tumorcellen. Botbiopsie is echter omslachtig en ongemakkelijk en vereist een naald met een grote boring. Gelukkig blijft de technologie in een steeds sneller tempo vooruitgaan. De nieuwste doorbraak is de ontdekking dat tumor-DNA dat door afstervende kankercellen in het bloed vrijkomt, kan worden opgespoord en getest met een bloedtest.
Het testen van bloed-DNA is veel gemakkelijker dan het doen van een botbiopsie. Naast de gemaksfactor is DNA in het bloed een composiet van DNA dat vrijkomt uit alle tumoren door het hele lichaam. Het genetische materiaal dat is afgeleid van een biopsie van een enkele tumor, vertelt vaak niet het hele verhaal, omdat kanker zo genetisch onstabiel is dat verschillende kankersites van dezelfde patiënt genetisch verschillend kunnen zijn.
Bloedonderzoek voor tumor-DNA is nu in de handel verkrijgbaar. Het bedrijf dat de test uitvoert, heet Guardant Health. Ze noemen hun bloedtest die test op kankergenen Guardant360. De assay test op 70 van de meest voorkomende mutaties bij kanker. Er zijn onderzoeken gedaan om te testen of de abnormale genen die in het bloed worden gedetecteerd, overeenkomen met de abnormale genen die zijn gedetecteerd door een traditionele tumorbiopsie bij dezelfde patiënt. De bloedtest blijkt buitengewoon goed te presteren.
Nadat een abnormaal gen is gedetecteerd
Laten we dus terugkeren naar ons hoofdthema: het gebruik van genetisch afgeleide informatie om afwijkende kankerbehandelingen te selecteren bij mannen met prostaatkanker die hun door de FDA goedgekeurde behandelingsopties hebben uitgeput. Wanneer een abnormaal gen wordt gedetecteerd, zijn er in principe vier mogelijke resultaten:
- Er is geen bekende therapie geassocieerd met dit specifieke abnormale kankergen.
- Er is voor dit specifieke gen een door de FDA goedgekeurde behandeling voor prostaatkanker beschikbaar
- Er is een door de FDA goedgekeurde behandeling beschikbaar die werkt voor een ander type kanker (long-, nier-, melanoom, enz.) Dat antikankeractiviteit kan hebben bij prostaatkanker met deze specifieke genafwijking.
- Er worden nieuwe middelen geëvalueerd op deze specifieke genetische afwijking in klinische onderzoeken, hetzij bij prostaatkanker, hetzij bij een ander type kanker. Bij patiënten met dit type mutatie is de kans groter dat ze reageren op dit specifieke agens, gezien het bekende werkingsmechanisme van het agens.
Als we in de praktijk naar het bovenstaande verwijzen, zullen de eerste twee uitkomsten de patiënten niet veel helpen. Specifiek, met betrekking tot de tweede uitkomst, hebben de meeste patiënten die genetische tests voor prostaatkanker ondergaan, de prostaatkanker-gerelateerde door de FDA goedgekeurde behandelingsopties toch al uitgeput. De derde en vierde uitkomsten zijn degene die kunnen wijzen op een type therapie dat anders verloren zou gaan op de achtergrond van de veelheid aan off-label opties die overwogen moeten worden.
Het is jammer dat het genenprofiel van Bill ondanks onze inspanningen nooit kon worden verkregen. De impact van Mekinist op zijn levensduur en kwaliteit van leven was werkelijk verbazingwekkend. Op dit moment weten we niet of zijn uitstekende respons optrad vanwege een storing van GNAS, een ander gen of een specifieke combinatie van genen. Nu we echter via bloedonderzoek met Guardant360 gemakkelijk toegang hebben tot genetische informatie, kunnen we op basis van het specifieke genetische profiel van elke patiënt leren welke behandelingen waarschijnlijk een kankerreactie veroorzaken.