Inhoud
- Uitdagingen en beperkingen van vroeg onderzoek
- De opkomst van therapeutische vaccins
- Wat is de toekomst van onderzoek naar hiv-vaccins?
- Is vaccinonderzoek de miljarden waard die worden besteed?
Nu, meer dan 35 jaar na de epidemie, moeten we nog iets zien dat een levensvatbare kandidaat benadert, hetzij om virale overdracht te voorkomen, hetzij om mensen met hiv de mogelijkheid te geven het virus te beheersen zonder het gebruik van medicijnen.
Betekent dat noodzakelijkerwijs dat we al die tijd nergens zijn gekomen? Hoewel het zo lijkt, met een schijnbaar eindeloze reeks openbare mislukkingen, is de waarheid dat we in de jaren tachtig en negentig maar heel weinig tools hadden om de genetische geheimen van het virus te ontrafelen.
Met steeds meer van deze tools tot onze beschikking - van geavanceerde 3D-elektronenmicroscopie tot de volgende generatie genbewerking - zijn we nu dichter bij het vinden van de ongrijpbare remedie voor hiv?
Uitdagingen en beperkingen van vroeg onderzoek
Feit is dat onderzoekers zich zelfs in 1984 terdege bewust waren van de uitdagingen waarmee ze werden geconfronteerd bij het ontwikkelen van een effectief vaccin. In een rapport van het Congres, ingediend door het Office of Technology Assessment, merkten onderzoekers op dat:
"Noch levende virusvaccins voor aids, noch hele geïnactiveerde preparaten die het genetisch materiaal van het aids-virus bevatten, houden momenteel veel belofte in", terwijl eraan wordt toegevoegd dat "als genetische mutaties (van HIV) significant genoeg zijn ... het moeilijk zal zijn om te ontwikkelen een effectief vaccin. "
Wat het dilemma nog groter maakte, was het feit dat veel van de technologieën die nodig waren om een vaccin te ontwikkelen, destijds grotendeels experimenteel waren, met name de recombinant-DNA-technieken die in modern vaccinonderzoek worden gebruikt.
Maar zelfs met deze vroege mislukkingen hebben onderzoekers veel kennis opgedaan over de beperking van het traditionele vaccinontwerp, namelijk:
- dat zogenaamde "geheel-gedode" vaccins (waarin HIV fysiek wordt vernietigd door antibiotica, chemicaliën, hitte of straling) geen relevante immuunrespons opwekken.
- dat het simpelweg activeren van de natuurlijke immuniteit van het lichaam onvoldoende is, aangezien hiv de cellen doodt die een immuunrespons orkestreren (CD4 T-cellen), waardoor het lichaam niet in staat is om een effectieve verdediging op te bouwen.
- dat de hoge mate van mutatie hiv een enorme genetische diversiteit geeft die het creëren van een enkel vaccin - een die alle varianten van hiv kan neutraliseren - ongelooflijk moeilijk, zo niet onmogelijk maakt.
De opkomst van therapeutische vaccins
De afgelopen decennia is er veel onderzoek gedaan naar de ontwikkeling van therapeutische vaccins. Kortom, als een kandidaat-vaccin de infectie niet volledig kan voorkomen, kan het de progressie van de ziekte vertragen of zelfs stoppen bij degenen die al geïnfecteerd zijn. Om een therapeutisch vaccin als effectief te beschouwen, suggereren de autoriteiten dat het ten minste 50% van de infecties bij degenen die zijn ingeënt, zou moeten stoppen.
We zijn de afgelopen jaren dichter bij dat doel gekomen, niet meer dan RV144-proef in 2009. Deze Thaise studie, die twee verschillende vaccinkandidaten combineerde (die beide op zichzelf ondermaats hadden gepresteerd), toonde een bescheiden afname van 31% in infecties tussen deelnemers aan de vaccingroep versus die in de placebogroep.
Dat proces werd al snel gevolgd door de RV505, dat bedoeld was om die resultaten uit te breiden door een "priming" -vaccin te combineren met een "boosting" -vaccin dat gehuisvest is in een uitgeschakeld adenovirus (een veel voorkomend type virus geassocieerd met verkoudheid). Maar in plaats daarvan werd de proef voortijdig stopgezet in april 2013, toen werd gemeld dat meer vaccindeelnemers waren geïnfecteerd dan niet-vaccindeelnemers.
In de nasleep uitten velen in de onderzoeksgemeenschap hun bezorgdheid over de leegte die de RV505 achterliet, wat suggereert dat het de vaccininitiatieven tientallen jaren zou kunnen vertragen.
Wat is de toekomst van onderzoek naar hiv-vaccins?
Ondanks het falen van de RV505, bleven een aantal kleinere onderzoeken verschillende primer / booster-strategieën onderzoeken. De eerste hiervan, deRV305, heeft 167 hiv-negatieve deelnemers gerekruteerd uit de eerdere RV144-studie in Thailand. Het doel van het onderzoek is om te bepalen of extra inentingen de bescherming zullen verhogen boven de 31 procent.
Een tweede studie, bekend als deRV306, zal de werkzaamheid onderzoeken van verschillende soorten boostervaccins bij gebruik in combinatie met de originele RV144-vaccins.
Ondertussen is veel van recent onderzoek gericht op zogenaamde "kick-kill" -strategieën. De combinatiebenadering heeft tot doel gespecialiseerde medicamenten te gebruiken om HIV uit zijn verborgen cellulaire reservoirs te schoppen, terwijl een tweede middel (of middelen) effectief het vrij circulerende virus doodt.
Er zijn enkele successen geboekt bij het opruimen van de virale reservoirs, waaronder het gebruik van HDAC-remmers (een type geneesmiddel dat als antipsychoticum wordt geclassificeerd). Hoewel we nog veel moeten leren over hoe wijdverbreid deze verborgen reservoirs kunnen zijn, lijkt de aanpak veelbelovend.
Evenzo hebben wetenschappers vooruitgang geboekt bij de ontwikkeling van immunologische middelen die de natuurlijke immuunafweer van het lichaam kunnen stimuleren. Centraal in deze strategie staan zogenaamde breed neutraliserende antilichamen (bNabs) -specifieke eiwitten die in staat zijn om een breed scala aan HIV-subtypes uit te roeien (in tegenstelling tot niet-breed neutraliserende antilichamen die één stam kunnen doden).
Door elite hiv-controllers (individuen met een aangeboren resistentie tegen hiv) te bestuderen, hebben wetenschappers de productie van een aantal veelbelovende bNAbs kunnen identificeren en stimuleren. De centrale vraag blijft echter: kunnen wetenschappers een ruime reactie stimuleren om hiv te doden zonder het geïnfecteerde individu pijn te doen? Tot op heden waren de vorderingen veelbelovend, zij het bescheiden.
In hun totaliteit worden deze onderzoeken als significant beschouwd omdat ze voortbouwen op lessen die zijn geleerd uit eerdere mislukte vaccins, namelijk:
- Falen betekent niet altijd een nederlaag. Het AIDVAX-vaccin, dat in 2003 in twee menselijke proeven faalde, werd met succes opnieuw gebruikt als een "booster" -vaccin voor het RV144-onderzoek.
- 50 procent is niet buiten ons bereik. In feite toonde de Thaise studie aan dat de werkzaamheid van de vaccins in het eerste jaar meer in de lijn van 60 procent lag, en geleidelijk afnam naarmate de tijd vorderde. Dit suggereert dat aanvullende inentingen of stimulerende strategieën een grotere en duurzamere bescherming kunnen bieden.
- We moeten manieren vinden om "de concurrentie te beperken". Recent onderzoek heeft aangetoond dat concurrerende antilichamen de oorzaak kunnen zijn van het falen van de RV505. Genetische modellering suggereert dat de vaccins niet alleen de productie van immunoglobuline G (IgG) -antistoffen stimuleerden, zoals bedoeld, maar ook aanleiding gaven tot de stijging van immunoglobuline A (IgA) -antistoffen, waardoor het beschermende effect werd getemperd. Het vinden van deze middelen betekent dat we dit concurrentie-effect moeten overwinnen, anders wordt waarschijnlijk de grootste uitdaging in de toekomst.
- Het is waarschijnlijk dat we geen enkel vaccin zullen vinden.De meeste deskundigen zijn het erover eens dat er een combinatiebenadering kan zijn om de hiv-uitroeiing te bewerkstelligen of een therapeutische ‘genezing’ te bieden. Door traditionele vaccins en immunologische benaderingen te combineren, geloven velen dat we hiv in het nauw kunnen drijven, zowel wat betreft zijn vermogen om te infecteren als zijn vermogen om zichzelf te verbergen voor detectie.
Is vaccinonderzoek de miljarden waard die worden besteed?
In een tijd waarin hiv-fondsen worden verkleind of omgeleid, beginnen sommigen zich af te vragen of de stapsgewijze aanpak - het langzaam met vallen en opstaan verzamelen van bewijs - de $ 8 miljard rechtvaardigt die al aan vaccinonderzoek is besteed. Sommigen vinden het een verspilling van menselijke en financiële middelen, terwijl anderen, zoals Robert Gallo, hebben betoogd dat de huidige vaccinatiemodellen niet sterk genoeg zijn om een incrementele aanpak te rechtvaardigen.
Aan de andere kant, terwijl we meer beginnen te begrijpen over celgemedieerde immuniteit en de stimulatie van breed neutraliserende antilichamen, zijn anderen van mening dat de kennis gemakkelijk kan worden toegepast op andere facetten van HIV-onderzoek.
In een interview uit 2013 met deVoogd De krant Françoise Barre-Sinoussi, gecrediteerd als de mede-ontdekker van hiv, sprak het vertrouwen uit dat een functionele genezing in zicht zou kunnen zijn binnen "de komende 30 jaar".
Of de voorspelling nu verwachtingen wekt of hoop tempert, het is duidelijk dat vooruitgang de enige echte optie is. En dat de enige echte mislukking er een is waarvan we niets leren.