Inhoud
Het p53-gen (TP53) is een gen dat bij veel kankers is gemuteerd en is de meest voorkomende genmutatie die in kankercellen wordt aangetroffen. Het gen is een type tumoronderdrukkingsgen dat codeert voor een eiwit dat de ontwikkeling en groei van tumoren remt. Als een gen dat is bedacht "de bewaker van het genoom", kan het, wanneer het wordt geïnactiveerd, ook een rol spelen bij de persistentie, groei en verspreiding van een kanker die zich ontwikkelt. Lees meer over de functies van TP53, hoe het werkt om de vorming van kanker te stoppen, hoe het kan worden beschadigd en therapieën die kunnen helpen om het effect ervan te reactiveren.Het p53-gen (p53) of zijn eiwitten wordt ook wel tumoreiwit p53, cellulair tumorantigeen p53, fosfoproteïne p53, antigeen NY-CO-13 of transformatiegerelateerd eiwit 53 genoemd.
Functie van het p53-gen
Er zijn twee soorten genen die belangrijk zijn bij de ontwikkeling en groei van kankers: oncogenen en tumorsuppressorgenen. Meestal een opeenstapeling van mutaties in beide oncogenen en tumorsuppressorgenen zijn verantwoordelijk voor de ontwikkeling van kanker.
Oncogenen versus tumorsuppressorgenen
Oncogenen ontstaan wanneer normale genen die in het lichaam aanwezig zijn (proto-oncogenen) worden gemuteerd waardoor ze worden geactiveerd (continu ingeschakeld). Deze genen coderen voor eiwitten die de celdeling regelen, en activering kan worden beschouwd als analoog aan het vastzitten van het gaspedaal in de neerwaartse positie in een auto.
Tumorsuppressorgenen coderen daarentegen voor eiwitten die functioneren om beschadigd DNA te repareren (zodat een cel geen kankercel kan worden), of resulteren in de dood (geprogrammeerde celdood of apoptose) van cellen die niet kunnen worden gerepareerd ( zodat ze geen kankercel kunnen worden). Ze kunnen ook andere functies hebben die belangrijk zijn bij de groei van kanker, zoals een rol spelen bij het reguleren van celdeling of angiogenese (de groei van nieuwe bloedvaten om een tumor te voeden). Met behulp van de bovenstaande analogie kunnen tumoronderdrukkingsgenen worden beschouwd als de remmen van een auto.
Een type tumoronderdrukkingsgen dat meer mensen kennen, zijn de BRCA-genen. Van BRCA-genmutaties is bekend dat ze verband houden met de ontwikkeling van borstkanker en andere tumoren.
Hoe het p53-gen werkt om kanker te voorkomen
P53 is een eiwit waarvan de belangrijkste functie is om DNA te repareren om te voorkomen dat veranderd DNA wordt doorgegeven aan dochtercellen. Wanneer de schade in het DNA te groot is om gerepareerd te worden, signaleren P53-eiwitten aan cellen dat ze geprogrammeerde celdood ondergaan (apoptose).
Versterking van de functie
Het p53-gen is gemuteerd in ongeveer 50% van de kankercellen, maar naast zijn rol bij het onderdrukken van tumoren, kunnen kankercellen zelf manieren vinden om het gen te inactiveren en te veranderen, wat leidt tot nieuwe functies die de groei van kanker ondersteunen. Deze worden "gain-of-functions" genoemd. Sommige van deze functieverbetering kunnen zijn:
- Resistentie tegen kankermedicijnen opwekken
- Metabolisme reguleren (om kankercellen een voordeel te geven ten opzichte van normale cellen)
- Bevordering van de verspreiding van de tumor (metastasen)
- Verbetering van de groei van de tumor
- Remming van apoptose van kankercellen
- Genomische instabiliteit induceren
- Angiogenese vergemakkelijken
Analogie die het P53-gen beschrijft
Een erg simplistische manier om naar het p53-gen te kijken, zou zijn om jezelf voor te stellen als het p53-gen en een loodgieter als een van de eiwitten die je kunt beheersen. Als je een waterlek hebt en je "functioneert goed", zou je de loodgieter kunnen bellen. De loodgieter kan dan naar je huis komen en de lekkende kraan repareren of je kunt hem helemaal verwijderen om het waterlek te stoppen. Als u niet in staat was om te bellen (analoog aan een defect p53-gen), zou de loodgieter niet worden gebeld en zou het lek doorgaan (analoog aan kankercellen die zich delen). Bovendien zou je het water niet kunnen afsluiten, waardoor je huis uiteindelijk onder water zou komen te staan.
Als uw huis eenmaal onder water staat, kan de kraan een eigen leven gaan leiden, waardoor u hem niet uitzet, andere loodgieters niet in de buurt komen, de waterstroom versnelt en nieuwe lekkende leidingen in uw huis toevoegt, sommige zijn niet eens aangesloten op de eerste lekkende kraan.
p53 Genmutaties
Een mutatie in het p53-gen (op chromosoom 17) is de meest voorkomende mutatie die wordt aangetroffen in kankercellen en is aanwezig bij meer dan 50% van de kankers. Praten over genmutaties en kanker, vooral met tumorsuppressorgenen, is verwarrend, omdat er twee primaire typen zijn: kiembaan en somatisch.
Germline versus somatische mutaties
Germline-mutaties (erfelijke mutaties) zijn het soort mutaties waar mensen zich zorgen over kunnen maken als ze zich afvragen of ze een genetische aanleg voor kanker hebben. De mutaties zijn vanaf de geboorte aanwezig en hebben invloed op elke cel in het lichaam. Er zijn nu genetische tests beschikbaar die een controle uitvoeren op verschillende kiembaanmutaties die het risico op kanker verhogen, zoals gemuteerde BRCA-genen. Kiembaanmutaties in het TP53-gen zijn ongebruikelijk en worden geassocieerd met een specifiek kankersyndroom dat bekend staat als het Li-Fraumeni-syndroom.
Mensen met het Li-Fraumeni-syndroom ontwikkelen vaak kanker als kinderen of jongvolwassenen, en de kiembaanmutatie wordt in verband gebracht met een hoog levenslange risico op kanker zoals borstkanker, botkanker, spierkanker en meer.
Somatische mutaties (verworven mutaties) zijn niet aanwezig vanaf de geboorte, maar ontstaan tijdens het proces van een cel die een kankercel wordt. Ze zijn alleen aanwezig in het type cel dat geassocieerd is met de kanker (zoals longkankercellen), en niet in andere cellen in het lichaam. Somatische of verworven mutaties zijn verreweg de meest voorkomende soorten mutaties die met kanker worden geassocieerd.
Erfelijke (kiemlijn) vs. verworven (somatische) genmutatiesHoe het p53-gen kan worden beschadigd (geïnactiveerd)
Het p53-gen kan worden beschadigd (gemuteerd) door kankerverwekkende stoffen in de omgeving (kankerverwekkende stoffen) zoals tabaksrook, ultraviolet licht en het chemische aristolochiazuur (bij blaaskanker). Vaak is het toxine dat tot de mutatie leidt echter onbekend.
Wat gebeurt er als het p53-gen wordt geïnactiveerd?
Als het gen is geïnactiveerd, codeert het niet langer voor de eiwitten die tot de hierboven genoemde functies leiden. Dus wanneer een andere vorm van DNA-schade optreedt in een ander gebied van het genoom, wordt de schade niet hersteld en kan dit leiden tot de ontwikkeling van kanker.
Kankers en p53-genmutaties
TP53-genmutaties zijn aanwezig in ongeveer 50% van de kankers in het algemeen, maar worden bij sommige typen vaker aangetroffen dan bij andere. Mutaties in het p53-gen waren een van de grootste uitdagingen bij de behandeling van kanker, aangezien deze genen functioneren om de stabiliteit van het genoom te behouden. Met een functionerend p53-gen kunnen verdere mutaties optreden die zowel de groei van kanker vergemakkelijken als resistentie tegen behandelingen verlenen.
Kankers geassocieerd met p53-genmutaties
Er is een breed scala aan kankers die worden geassocieerd met mutaties in het p53-gen. enkele hiervan zijn:
- Blaaskanker
- Borstkanker: het TP53-gen is gemuteerd bij ongeveer 20 procent tot 40% van de gevallen van borstkanker.
- Hersenkanker (verschillende soorten)
- Cholangiocarcinoom
- Hoofd-hals plaveiselcelkanker
- Leverkanker
- Longkanker: het TP53-gen is gemuteerd bij de meeste kleincellige longkankers.
- Colorectale kanker
- Osteosarcoom (botkanker) en myosarcoom (spierkanker)
- Eierstokkanker
- Adrenocorticol-carcinoom
Eens gemuteerd, altijd gemuteerd? Gericht op het p53-gen
Vanwege het grote belang van TP53-mutaties bij kanker, zijn onderzoekers op zoek geweest naar manieren om het gen opnieuw te activeren. Hoewel de wetenschap erg complex is, gaat ze vooruit, en kleine moleculen die bekend staan als MDMX-remmers worden nu geëvalueerd in klinische onderzoeken voor mensen met bloedgerelateerde kankers.
Dit is een gebied waar voedingsbenaderingen ook in de toekomst kunnen worden benut. In tegenstelling tot de strategie achter de kleine moleculen die worden opgemerkt (die de binding van MDM2 aan p53 remmen), kunnen fytonutriënten in sommige plantaardige voedingsmiddelen de MDM2-expressie direct verminderen. Van een aantal natuurlijke producten is gevonden dat ze de expressie veranderen in het laboratorium, waarbij wordt gedacht dat het specifieke natuurlijke product werkt voor verschillende soorten kanker. Voorbeelden zijn onder meer het flavonoïde genisteïne bij prostaat- en borstkanker, melatonine bij borstkanker en curcumine (een bestanddeel van de kruidenkurkuma) bij prostaat-, long- en borstkanker.
Een woord van Verywell
Het p53-gen is een gen dat bij mutatie een grote rol speelt bij veel kankers. Pogingen om het gen opnieuw te activeren waren een uitdaging, maar de wetenschap heeft het punt bereikt waarop in vroege klinische onderzoeken wordt gekeken naar geneesmiddelen die de functie ervan kunnen beïnvloeden. Bovendien kunnen degenen die een gezond voedingspatroon voor mensen met kanker hebben gepromoot, worden aangemoedigd door recente onderzoeken naar natuurlijke producten en de p53-genfunctie. Dat gezegd hebbende, het bewijs is nog lang niet het punt waarop onderzoekers voedingsaanbevelingen zouden doen.
Het is ook belangrijk om voorzichtig te zijn als het gaat om deze natuurlijke producten. Het is niet zo lang geleden dat onderzoekers, nadat ze ontdekten dat mensen die een dieet aten dat rijk was aan voedingsmiddelen die bètacarotine bevatten, een lager risico op longkanker hadden, het mogelijke effect van supplementen van bètacarotine op het risico gingen onderzoeken. In tegenstelling tot het verminderde risico dat wordt gezien bij bètacarotine in de voeding, werd bètacarotine in supplementvorm geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van de ziekte.